药效团识别与建模

药效团是对化合物必须以特定空间排列呈现的分子特征的抽象描述，以便与靶点结合并触发或阻断其生物反应。识别和建模药效团将构效关系提炼为其基本的相互作用特征，为理解活性和寻找新的活性分子提供了模板。

Definition

药效团是空间和电子特征（如氢键供体和受体、带电或可电离基团、疏水区域和芳香环）及其相对三维几何构型的集合，这些特征对于分子与特定生物靶点进行最佳相互作用并引发（或阻断）其反应是必需的；药效团模型是该特征排列的计算表示。

Scope

本条目涵盖了药效团的定义、其捕获的化学特征类型、药效团模型如何从活性配体集或靶点结构中导出，以及它们如何用于虚拟筛选和设计。它是关于建模概念的参考和教育材料，而非临床指导。

Core questions

• 哪些分子特征对于结合特定靶点至关重要，它们在空间中如何排列？
• 当靶点结构未知时，如何从一组已知的活性化合物中推断出药效团？
• 当靶点结构已知时，如何直接从靶点的结合位点导出药效团？
• 药效团模型如何用于筛选和设计新的活性分子？

Key concepts

• 药效团特征（供体、受体、疏水基团、芳香基团、电荷）
• 空间特征排列和几何约束
• 基于配体的药效团建模
• 基于结构的药效团建模
• 共同特征（共享特征）假说
• 生物活性构象
• 基于药效团的虚拟筛选
• 排除体积

Mechanisms

药效团将配体与其靶点发生的特定非共价相互作用——氢键、静电和疏水接触以及芳香相互作用——抽象为一组在三维空间中定位的类型化特征。当靶点结构未知时，通过叠加几个活性分子的候选生物活性构象并提取它们共享的特征和几何构型来构建基于配体的模型；当靶点结构可用时，从结合位点的化学环境导出基于结构的模型，有时会通过能量有利的相互作用位置图进行指导。排除体积区域标记了靶点占据的空间，配体必须避开这些空间。所得模型作为查询：筛选候选分子，寻找那些能够以所需排列呈现匹配特征的分子，从而将药效团与预测活性关联起来。

Clinical relevance

药效团模型有助于解释为什么结构多样的化合物可以共享相同的活性，并为寻找和设计靶点的新配体提供了合理的依据。本内容是关于计算药物设计方法的教育背景知识；它描述了分子识别是如何建模的，并非任何化合物临床使用的指导。

Evidence & guidelines

药效团概念和方法在关于药效团建模及其在药物发现中作用的综述文献以及标准药物化学参考书中均有记载，并得到了关于有利结合相互作用作图的基础计算工作的支持。这些是方法学设计原则，而非临床实践指南。

History

药效团思想——即一组确定的特征以确定的排列方式构成活性基础——在药物化学中有着悠久的历史，并随着分子建模的成熟而实现了计算化。用于绘制靶点有利相互作用位置的方法，如古德福德（Goodford）在1985年提出的基于网格的探针分析，支持了基于结构的推理，而基于配体的方法则发展为从活性化合物集中推断共享特征。到21世纪初，药效团建模和基于药效团的虚拟筛选已成为成熟的工具，有综述文献对其应用和局限性进行了调查。

Key figures

• Peter Gund
• Peter Goodford
• Sheng-Yong Yang
• Camille Wermuth

Seminal works

• yang-2010
• goodford-1985

Frequently asked questions

什么是药效团？

它是一种抽象的化学特征模型——例如氢键供体和受体、带电基团以及疏水或芳香区域——以及分子为了结合特定靶点并产生或阻断其效应所需的这些特征的三维排列。它捕捉了构效关系的本质，而非任何一个分子的完整结构。

基于配体和基于结构的药效团建模有什么区别？

基于配体的模型是通过对齐几个已知的活性分子并提取它们共享的特征来构建的，用于靶点结构未知的情况；基于结构的模型是直接从靶点的结合位点导出的，用于靶点结构已知的情况。