构效关系与药物化学原理
构效关系（SAR）是分子化学结构与其生物活性之间的联系。本领域旨在引导读者了解药物化学原理，即药物结构上的微小变化如何系统性地改变其与靶点的结合、在体内的分布以及产生药效的方式，并介绍化学家用于解读和利用这些变化的概念工具。
Definition
构效关系分析是系统研究化学结构变化如何与生物活性变化相关联的方法，在药物化学中用于解释、预测和优化生物活性分子的性质。
Scope
本领域概述了药物化学家所调控的活性核心决定因素：亲脂性及其他理化性质、三维和立体化学特征、捕捉基本相互作用模式的药效团、作为在保持功能的同时改变结构的生物等排体取代，以及活性的定量建模（QSAR）。它将这些因素构建成一个相互关联的设计原则体系，并链接到其下更详细的主题条目。
Sub-topics
Core questions
- 分子的特定结构特征如何决定其对生物靶点的亲和力及其作用？
- 哪些理化性质最强烈地决定了化合物是否能到达并结合靶点？
- 如何在不丧失基本活性的前提下，修饰结构以提高效力或改善性质？
- 结构与活性之间的关系何时可以定量表达并用于预测未经测试的化合物？
Key concepts
- 构效关系（SAR）
- 理化性质（亲脂性、电离、大小）
- 药效团
- 立体化学和三维形状
- 生物等排体
- 定量构效关系（QSAR）
- 先导化合物优化
- 类药性和基于性质的设计
Key theories
- Hansch分析（构效关系的线性自由能方法）
- 同系物系列内的生物活性可以与可测量的取代基性质相关联——最突出的是疏水性（亲脂性）参数以及电子和空间项——通过线性自由能关系，将构效关系转化为定量的、可预测的研究。
Mechanisms
药物通过与生物靶点形成非共价（有时是共价）相互作用而发挥作用，因此其活性共同取决于其形状和官能团与结合位点的互补性，以及决定其能否到达结合位点的理化性质。药物化学家通过受控地改变结构来利用这一点：调整亲脂性以调节渗透性和结合，固定立体化学以匹配手性靶点，将基本相互作用特征抽象为药效团，用生物等排体取代基团以在改变其他性质的同时保持活性，并且，在同系物系列允许的情况下，拟合将描述符与活性关联起来的定量模型。连接这些原理的是，活性是结构可重现的功能，可以被解读、预测和优化。
Clinical relevance
本领域的构效关系原理是治疗分子发现和优化的基础，它们解释了为什么密切相关的化合物在效力、选择性和体内处置方面可能存在显著差异。这些材料是药物设计方面的参考和教育背景知识；它描述了分子性质如何与活性相关，并非处方或个体患者护理的指导。
Evidence & guidelines
该概念框架基于基础药物化学文献——Hansch和Fujita对定量构效关系的引入、Lipinski基于性质的类药性规则，以及随后对这些概念如何影响设计决策的分析——这些都整合在药物化学实践的标准参考文本中。这些是方法学和设计原则，而非临床实践指南。
History
药物化学的结构推理在20世纪逐渐成熟，从对构效趋势的定性观察发展到明确的定量框架。Hansch和Fujita于1964年引入的线性自由能构效关系分析是一个决定性时刻，它将构效关系研究重塑为一门建立在理化参数基础上的预测科学。后来基于性质的启发式方法，以Lipinski的“五规则”为代表，将重点从单一的效力扩展到口服药物所需的理化性质概况，随后的综述则探讨了这些概念如何影响日常设计决策。
Key figures
- Corwin Hansch
- Toshio Fujita
- Christopher Lipinski
- Camille Wermuth
- Paul Leeson
Related topics
Seminal works
- hansch-fujita-1964
- lipinski-2001
Frequently asked questions
- 构效关系意味着什么？
- 它是分子化学结构与其生物活性之间观察到的联系——即改变结构如何改变分子在其靶点上的行为方式。药物化学家利用它来解释相关化合物为何不同，并指导设计更好的化合物。
- SAR与QSAR有何不同？
- SAR是关于结构如何与活性相关的普遍的、通常是定性的研究；QSAR（定量构效关系）则将这种关系表达为一个数学模型，将数值分子描述符与活性关联起来，从而可以预测未经测试的化合物。