生物等排体替换原则

生物等排体替换是一种用具有大致相似物理或化学性质的化学基团或片段替换原有基团或片段的策略，旨在保留分子的生物活性，同时改善其他特性。它是先导化合物优化中最广泛使用的策略之一，使化学家能够在不放弃现有构效关系的情况下改变结构。

Definition

生物等排体是指在生物活性分子中可以替换另一个取代基、基团或片段，同时产生大致相似生物活性的取代基、基团或片段；生物等排体替换是故意使用此类替换来保留活性，同时改变物理化学、药代动力学或其他性质。

Scope

本条目涵盖了等排体概念及其在生物等排体方面的延伸，经典生物等排体与非经典生物等排体之间的区别，促使替换的目标（效力、选择性、代谢稳定性、溶解度、可专利性），以及常见替换背后的原理。它是关于设计原则的参考和教育材料，而非临床指导。

Core questions

• 是什么使两个基团具有生物等排性，以及这如何扩展了旧的物理等排体概念？
• 经典生物等排体和非经典生物等排体有何不同？
• 化学家在进行生物等排体替换时通常试图改善哪些性质？
• 为什么替换在某些情况下能保留活性，而在其他情况下则不能？

Key concepts

• 等排体
• 经典生物等排体
• 非经典生物等排体
• 官能团等效性
• 代谢稳定性
• 性质调节（溶解度、亲脂性、渗透性）
• 环和骨架替换（骨架跳跃）
• 关键相互作用的保留

Mechanisms

生物等排体替换之所以有效，是因为生物活性取决于分子向其靶点呈现正确特征的能力，因此一个基团可以被另一个基团替换，后者能够重现重要的相互作用和整体形状，同时改变不影响结合的性质。经典生物等排体是具有相似化合价和空间或电子特征的原子或基团；非经典生物等排体是相似性不那么明显的基团（包括整个环系统或片段），但它们仍然模仿原始基团的相关几何形状、电子特性、氢键或酸度。化学家使用这些替换来阻断代谢位点、调整亲脂性、溶解度或电离度、调节效力或选择性，或进入新的化学空间，同时旨在保留药效团所捕获的关键接触。替换是否成功取决于具体情况，因为一个基团的贡献可能包括微妙的影响，而表观上等效的基团无法重现这些影响。

Clinical relevance

生物等排体原理解释了为什么同一类别的上市药物可以通过微小的结构交换共享活性，但在稳定性、溶解度或选择性方面有所不同，它也是候选分子精炼过程的基础。本内容是关于药物化学设计原则的教育背景知识，并非任何化合物临床使用的指导。

Evidence & guidelines

生物等排体在大量的综述文献中都有记载——包括对生物等排体基团及其原理的全面调查，以及后来对药物设计中策略性应用的汇编——以及标准的药物化学参考文本中。这些是方法学设计原则，而非临床实践指南。

History

等排体概念——具有相似电子排列的基团表现出相似行为——起源于20世纪早期的物理化学，并扩展到生物学领域，被称为“生物等排体”，用于描述保留生物活性的取代基。在20世纪下半叶，该概念从经典的、化合价匹配的等排体扩展到非经典替换，包括整个片段和环。20世纪90年代和2011年左右的全面综述对可用的生物等排体及其策略性用途进行了分类，巩固了该方法作为核心先导化合物优化工具的地位。

Key figures

• Irving Langmuir
• Harris Friedman
• George Patani
• Edmond LaVoie
• Nicholas Meanwell

Seminal works

• patani-lavoie-1996
• meanwell-2011

Frequently asked questions

什么是生物等排体？

它是一种化学基团或片段，可以在药物分子中替换另一个基团或片段，同时保持大致相似的生物活性，因为它重现了对结合重要的相互作用和形状。化学家使用这种替换来改善代谢稳定性或溶解度等性质，而不会失去活性。

经典生物等排体和非经典生物等排体有什么区别？

经典生物等排体是具有相似化合价和空间或电子性质的原子或简单基团；非经典生物等排体是相似性不那么明显的基团——有时是整个环或片段——但它们仍然模仿它们所替换基团的相关几何形状、电子特性、氢键或酸度。