大环内酯类和林可酰胺类

大环内酯类（如红霉素、克拉霉素和阿奇霉素）和林可酰胺类（如克林霉素）是抗生素类别，它们结合在新生肽出口通道入口附近的50S核糖体亚基上，并阻断生长中蛋白质链的延伸。它们通常是抑菌性的，尽管化学结构不同，但它们共享重叠的结合位点和耐药机制。

Definition

大环内酯类是围绕一个大环内酯环构建的抗生素，而林可酰胺类是结构上不同的药物；两者都结合在50S亚基上，位于肽基转移酶中心附近的出口通道处，并阻断新生多肽的延伸，通常产生抑菌作用。

Scope

本主题涵盖了核糖体结合位点、这些药物阻止翻译的机制、通常的抑菌作用以及连接这两个类别的交叉耐药性。它是一个药理学参考条目，不提供处方或剂量指导。

Core questions

• 大环内酯类和林可酰胺类在50S亚基的何处结合，以及它们如何阻断翻译？
• 为什么这些药物通常是抑菌性的？
• 什么分子变化导致大环内酯类和林可酰胺类之间的交叉耐药性？
• 靶位点甲基化如何赋予MLS耐药表型？

Key concepts

• 50S亚基和23S rRNA结合
• 新生肽出口通道阻塞
• 抑菌性延伸停滞
• 大环内酯类和林可酰胺类重叠结合位点
• MLS_B耐药表型
• erm编码的23S rRNA甲基化
• 外排和酶促耐药性

Mechanisms

大环内酯类和林可酰胺类结合在大型（50S）核糖体亚基内，该结合位点主要由23S核糖体RNA形成，位于新生多肽离开核糖体的通道入口处，靠近肽基转移酶中心。这些抗生素与50S亚基结合的晶体结构显示，药物阻塞了该通道，因此当肽链延伸时，它会与结合的抗生素碰撞，翻译停止；由于核糖体被阻断而不是被破坏，因此作用通常是抑菌性的。大环内酯类和林可酰胺类的结合位点重叠，这就是为什么单一的耐药性改变可以影响这两个类别：由erm编码的甲基转移酶对23S rRNA中一个关键腺嘌呤残基的甲基化会降低药物结合，并产生大环内酯类-林可酰胺类-链阳性菌素B（MLS_B）联合耐药表型。额外的耐药性通过主动外排和酶促药物失活产生。

Clinical relevance

大环内酯类和林可酰胺类广泛用于治疗呼吸道、皮肤以及某些非典型和厌氧菌感染，它们共享的结合位点解释了它们的重叠谱和可能同时损害整个类别的交叉耐药性。本条目描述了这些类别的药理学机制以供参考，并非个体治疗决策的依据。

Evidence & guidelines

出口通道结合位点已通过50S-抗生素复合物的晶体结构确定，耐药机制，特别是erm介导的rRNA甲基化和MLS表型，已在大环内酯类耐药性综述和标准药理学参考文献中汇编。

History

红霉素作为原型大环内酯类药物于20世纪50年代早期引入，随后是林可酰胺类的林可霉素和后来的克林霉素。通过rRNA甲基化产生MLS耐药性的遗传和生化基础在随后的几十年中被阐明，当高分辨率的抗生素结合大型亚基结构在2001年左右可用时，这些药物在50S亚基出口通道的精确位置被直接可视化。

Key figures

• Ada E. Yonath
• Alexander Mankin
• Bernard Weisblum

Seminal works

• schlunzen-2001
• fyfe-2016

Frequently asked questions

为什么对大环内酯类的耐药性通常也意味着对克林霉素的耐药性？

因为大环内酯类和林可酰胺类结合在50S亚基上重叠的位点，由erm酶对关键23S rRNA腺嘌呤的甲基化等单一变化可以同时降低两类药物的结合，从而产生关联的MLS耐药表型。

如果大环内酯类不阻断第一个肽键，它们如何阻止细菌制造蛋白质？

它们位于生长中的蛋白质离开核糖体的通道中，因此一旦链延伸了几个残基，它就会撞上结合的药物，延伸停止，从而阻止全长蛋白质的产生。