分子对接与虚拟筛选

分子对接预测小分子如何与靶点结合，而虚拟筛选则应用此方法及相关方法对大量候选化合物库进行排序。

Definition

预测配体与大分子靶点的结合构象和相对亲和力，并利用这些预测结果对候选分子进行优先排序的计算方法。

Scope

涵盖预测结合姿态和亲和力的对接问题、构象搜索算法、评分函数及其局限性，以及基于结构和基于配体的化合物库虚拟筛选。重点关注计算机辅助药物设计应用。

Core questions

• 如何在靶点位点内搜索和预测配体的结合姿态？
• 评分函数如何估计结合亲和力，以及它们为何不完善？
• 虚拟筛选如何高效地筛选大量化合物库？
• 何时适合采用基于结构的方法，何时适合采用基于配体的方法？

Key theories

姿态生成与评分

对接将结合预测分解为搜索合理的配体姿态，并使用近似函数对其进行评分，该函数在准确性与筛选大量分子所需的速度之间取得平衡。

虚拟筛选分级

计算排序将大型化合物库过滤为可管理的有前景的候选物集合，以便进行实验测试，可使用基于结构的对接或基于配体的相似性方法。

Clinical relevance

对接和虚拟筛选是基于结构的药物发现的核心工具，有助于识别和优先排序命中化合物和先导化合物，并阐明结合机制，从而集中昂贵的实验活动。

History

从20世纪80年代早期Kuntz的DOCK程序开始，随着结构数据库和计算能力的增长，对接技术日趋成熟；从20世纪90年代起，评分函数和虚拟筛选方案成为药物发现的核心。

Debates

评分函数的可靠性

评分函数为了速度牺牲了物理严谨性，并且通常对活性化合物的排序仅略优于随机，因此其预测可靠性和最佳验证实践仍存在争议。

Key figures

• Irwin Kuntz
• Jürgen Bajorath
• Andrew Leach
• Brian Shoichet

Seminal works

• kitchen2004

Frequently asked questions

良好的对接分数是否能保证强结合剂？

不能；评分函数是近似的，容易产生假阳性，因此对接最好用于富集和优先排序候选物，而不是在没有实验证实的情况下精确预测亲和力。

对接和虚拟筛选有什么区别？

对接预测一个配体如何与靶点结合，而虚拟筛选则将对接或其他模型应用于大型化合物库，以选择要测试的化合物。