阿片类药物耐受性、依赖性和戒断

反复接触阿片类药物会在神经系统中产生适应性变化：耐受性（即随着时间的推移，相同剂量的药物效果减弱）和躯体依赖性（即突然停药会导致戒断综合征）。这些神经适应性变化与阿片类药物使用障碍不同，但又与之相关，理解它们对于阿片类药物药理学至关重要。

Definition

阿片类药物耐受性是指在反复接触后，对相同剂量的阿片类药物反应减弱；躯体依赖性是一种适应状态，即突然停药或使用拮抗剂会导致特征性的戒断综合征。两者都反映了对持续阿片受体激活的神经适应性反应。

Scope

本主题涵盖了阿片类药物耐受性和躯体依赖性背后的细胞和回路水平适应性变化、戒断的特征，以及生理依赖性与成瘾的概念区别。它将这些现象视为药理学和病理生理学现象，而非临床或治疗指导。

Core questions

• 哪些细胞和突触变化会产生阿片类药物耐受性？
• 躯体依赖性是如何发展的，什么会引发戒断？
• 耐受性和躯体依赖性与阿片类药物使用障碍有何不同？
• 哪个受体介导了耐受性和戒断背后的适应性变化？

Key concepts

• 耐受性（随时间推移反应减弱）
• 躯体依赖性
• 戒断综合征
• 神经适应
• 受体脱敏和下调
• cAMP信号传导中的反向适应
• 与阿片类药物使用障碍的区别

Mechanisms

持续的阿片受体激活会在多个层面引发代偿性变化。在受体层面，反复的激动剂暴露可导致脱敏和转运改变；在神经元内部，受抑制的环磷酸腺苷（cAMP）系统会代偿性上调，因此当阿片类药物撤离时，会留下一个过度活跃的系统，从而驱动戒断症状。这些细胞和突触适应性变化是耐受性和依赖性发展的基础（Williams et al., 2001）。μ受体是这些效应所必需的，这可以通过μ受体基因敲除小鼠没有戒断症状来证明（Matthes et al., 1996）。耐受性和躯体依赖性是生理适应性变化，可能在适当的治疗性使用中发生，并且在概念上与定义阿片类药物使用障碍的强迫性、有害使用是分开的（Volkow & McLellan, 2016）。

Clinical relevance

区分耐受性、躯体依赖性与成瘾对于解释长期阿片类药物暴露的影响以及阿片类药物使用的公共卫生讨论至关重要。本条目描述了其潜在的药理学和病理生理学以供参考；它并非管理依赖性、戒断或阿片类药物使用障碍的指南，这些情况需要当前的临床护理。

Epidemiology

长期使用阿片类药物治疗慢性疼痛与耐受性和躯体依赖性的发展相关，并且一部分患者会发展为滥用或阿片类药物使用障碍；调查和观察数据描述了慢性阿片类药物使用是如何开始和维持的（Callinan et al., 2017; Volkow & McLellan, 2016）。

History

阿片类药物耐受性和戒断现象在临床上已被认识数百年，但其机制基础是在20世纪后期随着细胞适应性变化（如cAMP系统上调和受体脱敏）的阐明而得以明确（Williams et al., 2001）。20世纪90年代的遗传学研究将这些适应性变化与μ受体联系起来（Matthes et al., 1996），而21世纪的阿片类药物危机则使人们更加关注生理依赖性与成瘾之间的区别（Volkow & McLellan, 2016）。

Debates

躯体依赖性与成瘾是否相同？

躯体依赖性和耐受性是生理适应性变化，可能在合法的治疗性阿片类药物使用中产生，而阿片类药物使用障碍则由强迫性、有害使用定义；将两者混淆助长了临床和公众讨论中的误解。

Key figures

• John T. Williams
• MacDonald Christie
• Brigitte Kieffer
• Nora Volkow

Seminal works

• williams-2001
• matthes-1996
• volkow-2016

Frequently asked questions

耐受性是否意味着一个人对阿片类药物上瘾？

不。耐受性和躯体依赖性是对反复阿片类药物暴露的预期生理适应性变化，可能在适当的治疗性使用中发生；阿片类药物使用障碍是一种独特的疾病，其特征是尽管有不良后果，仍强迫性、有害地使用。

为什么突然停用阿片类药物会导致戒断？

在持续暴露期间，神经系统会产生代偿性适应，例如环磷酸腺苷（cAMP）系统的上调；当阿片类药物被移除时，这些适应性变化不受制约，产生过度活跃，表现为戒断综合征。