治疗选择性与毒性

治疗选择性是指药物对其预期靶点或组织相对于其他靶点或组织的偏好性，它将有益作用与毒性区分开来。产生所需作用的剂量与产生危害的剂量之间的关系通过治疗指数和治疗窗来体现——它们是药物提供安全边际的定量表达。

Definition

治疗选择性是指药物作用于其预期靶点或组织的程度，相对于其他靶点或组织；治疗指数是引起毒性的剂量与产生所需治疗效果的剂量之间的定量比率，用于衡量药物的安全边际。

Scope

本主题涵盖了将药物作用机制与其安全边际联系起来的概念：靶点和组织选择性、脱靶活性、治疗指数（毒性剂量与有效剂量的比率）和治疗窗、剂量依赖性与机制相关毒性，以及用于扩大疗效与危害之间差距的药物化学策略。它是一个机制性的参考条目，不提供针对个体的安全性、剂量或治疗建议。

Core questions

• 是什么让药物对其预期靶点具有选择性，而非脱靶？
• 治疗指数如何量化益处与危害之间的安全边际？
• 什么是治疗窗，为什么狭窄的治疗窗很重要？
• 脱靶结合如何产生剂量相关的毒性？
• 哪些化学策略可以提高选择性并扩大安全边际？

Key concepts

• 靶点和组织选择性
• 脱靶活性
• 治疗指数 (TD50/ED50)
• 治疗窗
• 靶点内（基于机制）与脱靶毒性
• 药物化学中的选择性优化
• 安全边际

Key theories

治疗指数和治疗窗

药物的安全边际表示为毒性剂量（例如TD50）与有效剂量（例如ED50）之间的比率；更大的比率和更宽的治疗窗意味着有效剂量范围和有害剂量范围之间有良好的分离。

Mechanisms

当药物以远高于结构相关脱靶的亲和力结合其预期靶点，或优先到达预期组织时，就会产生选择性。毒性可以是靶点内毒性——药物自身机制在不希望的组织中或过高暴露下的夸大作用——也可以是脱靶毒性，即与非预期蛋白质结合引发有害作用。治疗指数将由此产生的安全边际量化为毒性剂量与有效剂量的比率，治疗窗是在可接受的危害范围内获得益处的暴露范围；狭窄的治疗窗意味着两者之间几乎没有余地。由于大多数药物通过有限的靶点家族发挥作用，相关的脱靶是不良反应的常见来源，药物化学家通过利用靶点及其相关物之间的结构差异来提高选择性。Leeson和Springthorpe展示了理化“类药”性质如何影响药物的混杂性，从而影响化学系列中可实现的选择性和安全性。

Clinical relevance

选择性和治疗指数解释了为什么有些药物易于使用而另一些则需要谨慎处理，它们从机制层面解释了在评估药物时如何平衡益处与危害。本条目是描述性和教育性的；它不是安全阈值、剂量或个体化治疗指导的来源。

Evidence & guidelines

治疗指数和治疗窗是核心参考文献中描述的标准药理学和监管概念；选择性评估借鉴了广泛的脱靶谱分析和药物化学中确立的理化“类药性”原则。

History

保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）的“魔弹”概念——一种在不伤害宿主的情况下攻击病原体的药物——是治疗选择性的历史根源，治疗指数将这一思想形式化为可测量的比率。随着分子靶点家族的编目和大规模脱靶谱分析变得可行，选择性从一种愿望转变为可量化的设计目标，理化“类药性”规则指导着效力、选择性和安全性之间的权衡。

Debates

高靶点选择性总是可取的吗？

最大选择性可减少脱靶毒性，但对于某些疾病，作用于多个靶点的药物（“多药理学”）可能更有效；追求多少选择性是一个依赖于具体情况的设计判断，而非普遍规则。

Key figures

• Paul Ehrlich
• Paul Leeson
• John Overington
• Andrew Hopkins

Seminal works

• leeson-2007
• overington-2006
• neubig-2003

Frequently asked questions

什么是治疗指数？

治疗指数是引起毒性的剂量与产生所需治疗效果的剂量之间的比率；指数越大，有效剂量范围和有害剂量范围之间的安全边际就越大。

靶点内毒性与脱靶毒性有什么区别？

靶点内（基于机制）毒性源于药物的预期作用发生在不希望的部位或时间，而脱靶毒性则源于药物结合了非预期的蛋白质；提高选择性主要减少脱靶毒性。