组蛋白甲基化

组蛋白甲基化是指在组蛋白的赖氨酸或精氨酸残基上添加一个到三个甲基。与乙酰化不同，它不改变组蛋白的电荷，也不是统一的激活或抑制作用：其作用取决于哪个残基被修饰以及添加了多少甲基，这使其成为一种信息丰富的标记，可被专门的效应蛋白识别。

Definition

组蛋白甲基化是通过酶促作用，可逆地将甲基添加到组蛋白的赖氨酸或精氨酸残基上，产生具有转录意义的标记，其意义取决于被修饰的残基和甲基化程度，并由特定的读取结构域进行解读。

Scope

本条目涵盖组蛋白的赖氨酸和精氨酸甲基化、标记的位置和状态依赖性含义（例如H3K4与H3K9或H3K27甲基化）、“写入”和“擦除”酶，以及“读取”蛋白如何解读这些标记。它提供参考教育信息，而非临床指导。

Core questions

• 甲基标记的意义如何取决于残基位置和甲基化程度？
• 哪些标记与活跃染色质相关，哪些与抑制染色质相关？
• 哪些酶添加和去除赖氨酸和精氨酸甲基化？
• 读取结构域如何区分单甲基化、二甲基化和三甲基化状态？

Key concepts

• 赖氨酸甲基化（单甲基化、二甲基化、三甲基化）
• 精氨酸甲基化
• H3K4甲基化（激活）
• H3K9和H3K27甲基化（抑制）
• 组蛋白甲基转移酶（写入者）
• 组蛋白去甲基化酶（擦除者）
• 染色质结构域、Tudor结构域和PHD读取结构域

Mechanisms

甲基通过组蛋白甲基转移酶从S-腺苷甲硫氨酸转移到赖氨酸或精氨酸侧链。由于甲基化不改变电荷，其后果是间接读取的：带有染色质结构域（chromodomains）、Tudor结构域、PHD指（PHD fingers）和相关模块的效应蛋白结合特定的甲基化残基，并招募激活或抑制复合物。不同的位点具有不同的默认含义——H3K4的甲基化通常与活跃的启动子相关，而H3K9和H3K27的甲基化则标记着抑制和异染色质区域——甲基的数量（单甲基化、二甲基化或三甲基化）进一步调节识别。这些标记通过组蛋白去甲基化酶逆转，使得甲基化是动态而非永久的。

Clinical relevance

组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶作为发育的调节因子和研究药物靶点正在被研究，组蛋白甲基化的失调在癌症和发育障碍中有所描述。本条目提供描述性背景信息，不作为个体诊断或治疗决策的依据。

Evidence & guidelines

组蛋白甲基化的位置和程度依赖性解读、“写入-读取-擦除”组织以及组蛋白去甲基化酶的存在已在Greer和Shi以及Black及其同事的综述中得到充分证实；精氨酸甲基化的可逆性通过Wang及其同事对PAD4的研究等工作得以阐明。对研究较少的甲基化位点的精确功能分配仍在不断完善中。

History

组蛋白甲基化在生物化学上已知数十年，但在21世纪初，当甲基转移酶被证明能够沉积与明确染色质状态相关的位点特异性标记时，其概念得到了重新定义；当组蛋白去甲基化酶的发现推翻了甲基化不可逆的长期假设时，其概念再次被重新定义。这些发现确立了甲基化作为组蛋白修饰系统中动态、可读和可逆的组成部分。

Debates

组蛋白甲基化是指导性的还是仅仅与染色质状态相关？

位点特异性甲基标记与活跃或抑制状态密切相关，但特定标记是指导状态还是转录活动的下游结果，这取决于残基和上下文，并且仍存在争议。

Key figures

• Yang Shi
• Thomas Jenuwein
• Eric Greer
• Johnathan Whetstine
• Tony Kouzarides

Seminal works

• greer-shi-2012
• black-2012
• wang-2004

Frequently asked questions

组蛋白甲基化是激活还是抑制作用？

两者皆可。其作用取决于哪个残基被甲基化以及添加了多少甲基；例如，H3K4甲基化与活跃染色质相关，而H3K9和H3K27甲基化与抑制作用相关。

组蛋白甲基化可以逆转吗？

可以。尽管曾被认为是永久性的，但组蛋白甲基化可通过组蛋白去甲基化酶去除，使其成为一个动态且可逆的标记。