DNA复制与标记传播

DNA复制是表观遗传记忆面临最大挑战的时刻：随着复制叉的推进，核小体被置换，亲本组蛋白分配到两条子链上，DNA甲基化暂时变为半甲基化状态。染色质标记在复制过程中和复制后如何被复制或恢复，决定了表达状态能否延续到下一代细胞。

Definition

DNA复制时的标记传播是指DNA甲基化和组蛋白修饰被复制到新复制的子链上或在其上重新建立的一系列过程，从而使亲本染色质状态得以遗传而非丢失。

Scope

本主题涵盖了复制叉处及复制叉后传播表观遗传信息的分子事件：新复制CpG位点的维持性DNA甲基化、亲本组蛋白的回收与分离，以及子代染色质上组蛋白修饰的恢复。这是一个分子生物学领域的参考主题，不提供临床指导。

Core questions

• 复制后，DNA甲基化如何在半甲基化位点被复制到新链上？
• 亲本组蛋白如何被回收并在两条子链之间分配？
• 非模板复制的组蛋白修饰如何在下一次分裂前恢复到完整密度？

Key concepts

• 半甲基化CpG识别
• 维持性甲基转移酶DNMT1和UHRF1
• 组蛋白回收与沉积
• 亲本组蛋白的对称分离
• 复制叉后修饰的恢复
• 复制时序与染色质状态

Key theories

回收组蛋白介导的标记恢复

亲本修饰组蛋白在复制时被回收并分配到两条子链上，作为“种子”；“写入”酶识别残留标记并将其复制到相邻的新组蛋白上，从而恢复修饰模式——这是一种用于遗传非直接模板化组蛋白状态的提议机制。

Mechanisms

半保留DNA复制使每个新的CpG位点处于半甲基化状态；通过结合半甲基化DNA的UHRF1招募的维持性甲基转移酶DNMT1，将甲基化模式复制到子链上。对于组蛋白，亲本核小体在复制叉前被移除，其组分被回收并分配到两条子链上，与新合成的、大部分未修饰的组蛋白混合，这使任何修饰的局部密度减半。复制体相关机制有助于将亲本组蛋白大致对称地分配到两条链上，然后“写入”酶利用回收的组蛋白作为模板重新建立修饰。DNA甲基化维持和复制偶联的组蛋白恢复共同作用，使得亲本染色质状态在下一个细胞周期前得以重建。

Clinical relevance

本主题讨论了维持性甲基化和复制偶联染色质组装中的错误与基因组不稳定性和疾病的关系，并且是关于可遗传染色质状态如何保持忠实性的基础教育的一部分。它描述的是分子过程，不能作为个体诊断或治疗的依据。

History

当甲基化模式首次被描述时，就提出了DNA甲基化可以在半甲基化位点被复制的观点，随后通过鉴定维持性甲基转移酶活性以及后来发现UHRF1作为招募DNMT1到半甲基化DNA的“读取器”而得到证实。与此同时，数十年来关于染色质组装的研究阐明了亲本组蛋白如何在复制叉处被回收，最近的研究则探讨了它们如何被控制分配到两条子链上。

Debates

亲本组蛋白分离的对称性如何，以及它对记忆是否重要？

回收的亲本组蛋白是否均匀分配到两条子链上，以及不对称性将如何强烈地影响染色质状态的遗传，是一个通过影响组蛋白沉积的复制体组分进行研究的活跃问题。

Key figures

• Genevieve Almouzni
• Steven Jacobsen
• Zhiguo Zhang
• Anja Groth

Seminal works

• probst-2009
• bostick-2007
• margueron-reinberg-2011

Frequently asked questions

细胞分裂时DNA甲基化是如何复制的？

复制后，每个位点都处于半甲基化状态；UHRF1识别半甲基化DNA并招募维持性甲基转移酶DNMT1，后者在新链上添加甲基化以匹配亲本模式。

如果组蛋白修饰不是模板复制的，它们是如何遗传的？

亲本修饰组蛋白被回收并分配到子链上，充当“种子”；“写入”酶识别残留标记并将其复制到相邻的新组蛋白上，从而在下一次分裂前恢复模式。