药物分布与蛋白结合

药物分布是指药物从体循环可逆地进入组织并返回的过程。药物分布的广泛程度受其亲脂性、与血浆蛋白的结合、与组织成分的结合以及组织灌注的影响；其净效应由表观分布容积概括。

Definition

药物分布是药物在体循环和组织之间可逆的转移；蛋白结合是药物与血浆或组织蛋白的可逆结合，这会影响药物的游离部分，从而影响其分布和作用。

Scope

本条目涵盖了药物分布的决定因素、表观分布容积的概念、药物与白蛋白和α1-酸性糖蛋白等血浆蛋白的结合，以及游离药物原则。它是一个概念性参考，不提供给药建议。

Core questions

• 哪些生理和理化因素决定了药物在组织中的分布范围？
• 表观分布容积代表什么，为什么它可以超过全身水含量？
• 与血浆蛋白结合如何影响游离（未结合）药物浓度？
• 蛋白结合的变化何时会显著改变药物暴露？

Key concepts

• 表观分布容积
• 血浆蛋白结合（白蛋白、α1-酸性糖蛋白）
• 游离（未结合）分数
• 组织结合和分配
• 灌注限制性分布与渗透性限制性分布
• 血脑屏障和受限分布
• 再分布

Key theories

游离药物（未结合）假说

只有未结合的药物才能穿过膜、分布到组织、被消除并产生效应的原则，因此未结合浓度——而非总浓度——是药理学上有意义的量；这也解释了为什么蛋白结合变化通常比总浓度变化所暗示的净效应更小。

Mechanisms

进入血液后，药物根据灌注、穿膜能力以及其对组织和血浆成分的相对亲和力在血浆和组织之间分布。许多药物可逆地与血浆蛋白结合——酸性和中性药物主要与白蛋白结合，碱性药物主要与α1-酸性糖蛋白结合——只有未结合的部分才能离开循环，到达作用部位并被消除。表观分布容积将体内药物量与血浆浓度联系起来；广泛的组织结合使其变大（有时远超体液），而广泛的血浆结合则倾向于使其保持较小。由于清除率和未结合浓度会进行调整，血浆蛋白结合的变化通常会更多地改变总浓度，而不是改变控制效应的游离浓度。

Clinical relevance

分布和蛋白结合决定了药物暴露与血浆浓度的关系，以及药物在体内的累积位置，这是解释浓度测量结果的一部分。本条目将这些原则作为参考进行描述，并非个体给药决策的依据。

Evidence & guidelines

游离药物原则和蛋白结合的作用已在标准临床药代动力学教科书中编纂，并在临床文献中进行了讨论；国际转运体联盟的工作还阐明了转运体如何在药物开发中控制组织特异性分布。

History

表观分布容积源于血浆浓度-时间数据的房室分析，作为将剂量与浓度关联起来的一种方式。认识到只有未结合的药物才具有活性并可被消除——即游离药物原则——阐明了许多蛋白结合变化有限的净后果，纠正了早期过度解释总浓度变化的倾向。后来关于膜转运体的研究表明，药物向特定组织的分布可以是载体介导的，而非纯粹的被动过程。

Debates

蛋白结合置换相互作用的临床重要性如何？

从血浆蛋白中置换会暂时提高游离分数，但代偿性分布和消除通常会将游离浓度恢复到基线水平，因此大多数结合置换相互作用的临床意义比以往认为的更为有限。

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer
• Leslie Z. Benet
• Jason A. Roberts

Seminal works

• roberts-2012
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

为什么分布容积可以大于身体本身？

分布容积是一个表观（数学）容积，它将体内药物量与血浆浓度联系起来；当药物广泛结合到组织时，血浆中残留的药物非常少，因此计算出的容积可以是全身水含量的许多倍。

是结合药物还是未结合药物产生效应？

只有未结合（游离）药物才能离开循环、到达靶点并被消除，因此未结合浓度是药理学上相关的浓度；蛋白结合药物充当可逆的储存库。