脱敏与基于机制的耐受性

脱敏是指在持续激动剂暴露期间受体反应性丧失，它是药效学或基于机制的耐受性背后的主要分子机制。对于G蛋白偶联受体，激动剂占据会触发磷酸化、抑制蛋白结合、与G蛋白解偶联以及内化，从而使相同的刺激随时间产生更小的信号；这些步骤的逆转允许受体重新敏感。

Definition

脱敏是指在持续或重复激动剂暴露期间，受体系统反应性降低，其介导机制包括受体磷酸化、抑制蛋白结合、解偶联、内化和下调；基于机制的耐受性是指响应系统中这些适应性导致药物效应的降低。

Scope

本主题涵盖了在持续刺激期间受体信号传导减弱的细胞机制，同源和异源脱敏的区别，以及这些过程如何构成基于机制的耐受性。它是对受体调节的参考性处理，不提供剂量或治疗建议。

Core questions

• 在激动剂仍然存在的情况下，受体如何变得不那么敏感？
• 同源脱敏和异源脱敏有什么区别？
• 脱敏如何逆转，从而使受体重新敏感？

Key concepts

• 受体脱敏
• 同源脱敏与异源脱敏
• 受体磷酸化
• G蛋白偶联受体激酶 (GRKs)
• 抑制蛋白
• 受体内化和循环
• 受体下调
• 再敏感化

Key theories

GRK/抑制蛋白脱敏模型

被激动剂占据的G蛋白偶联受体被G蛋白偶联受体激酶磷酸化，这促进了抑制蛋白的结合，抑制蛋白通过空间位阻使受体与其G蛋白解偶联并将其靶向内化；这一序列解释了快速的同源脱敏，并通过随后的去磷酸化和循环解释了再敏感化。

Mechanisms

对于G蛋白偶联受体，激动剂结合稳定了一种构象，该构象被G蛋白偶联受体激酶磷酸化，作用于被激动剂占据的受体，这是一个特异于活化受体的同源过程。磷酸化募集抑制蛋白，抑制蛋白通过空间位阻使受体与其G蛋白解偶联，并作为网格蛋白介导内化的接头。内化的受体可以被去磷酸化并循环回细胞表面，恢复反应性（再敏感化），或者被导向降解，从而减少受体总数（下调）。相比之下，异源脱敏是由第二信使激活的激酶（如蛋白激酶A或C）产生的，这些激酶无论受体是否被占据都会磷酸化受体，从而同时减弱多个受体通路。脱敏、内化、循环和降解之间的平衡决定了反应下降和恢复的速度和程度，这些适应性是基于机制的耐受性的细胞基础。

Clinical relevance

脱敏机制在分子水平上解释了为什么受体介导的药物效应在持续暴露期间会减弱，这有助于健康科学解释药效学耐受性和时程数据。本内容旨在提供受体调节的参考和教育，并非剂量或个体治疗决策的依据。

Evidence & guidelines

该机制性解释基于G蛋白偶联受体脱敏、受体激酶和抑制蛋白的作用以及受体内吞和再敏感化的分子药理学综述，并辅以标准教科书处理。没有针对此细胞主题的临床指南。

History

自20世纪80年代以来的研究表明，被激动剂占据的受体会被磷酸化并结合抑制蛋白，使其与其效应器解偶联。在20世纪90年代和21世纪初，Ferguson、Lefkowitz及其同事的研究定义了G蛋白偶联受体激酶、抑制蛋白和受体内化在脱敏和再敏感化中的作用，为基于机制的药效学耐受性奠定了分子基础。

Key figures

• Stephen S. G. Ferguson
• Robert J. Lefkowitz
• Marc G. Caron

Seminal works

• ferguson-1998
• kohout-2003
• ferguson-2001

Frequently asked questions

同源脱敏和异源脱敏有什么区别？

同源脱敏仅影响已结合激动剂的受体，并依赖于受体激酶磷酸化被占据的受体；异源脱敏是由第二信使激活的激酶产生的，这些激酶无论受体是否被占据都会磷酸化受体，因此多个受体通路会同时减弱。

脱敏是永久性的吗？

通常不是。内化的受体通常会被去磷酸化并循环回细胞表面，恢复反应性（再敏感化）；当受体被降解且受体总数下降时（下调），会发生更持久的反应性丧失。