信号转导通路干预

细胞通过信号转导通路将其表面的信号转化为内部反应：受体检测到化学信使并触发一系列细胞内事件，这些事件放大并传递信号。许多药物通过进入这些级联反应发挥作用——作为细胞表面受体（如G蛋白偶联受体）的激动剂或拮抗剂，或作为信号酶（如蛋白激酶）的抑制剂。通过干预转导，药物可以在几秒到几分钟内重塑细胞对其环境的反应。

Definition

信号转导通路干预是指药物作用于信号受体或信号酶，改变细胞内信号级联，从而改变将细胞外信号传递到细胞反应的第二信使和下游效应器。

Scope

本主题涵盖药物如何干预细胞内信号传导：在G蛋白偶联受体及其控制的第二信使处的作用，受体和细胞内酪氨酸以及丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制，以及级联放大和反馈的更广泛概念。它将信号转导干预作为药物作用的分子机制进行参考，而不是作为任何信号导向药物临床使用的指导。

Core questions

• 药物作用于通路的哪个节点——受体、转导器（G蛋白）还是下游酶（如激酶）？
• 药物是启动、放大还是阻断信号？
• 药物作用后，哪些第二信使和效应器传递信号？
• 级联放大如何影响剂量-反应关系和作用时间进程？

Key concepts

• G蛋白偶联受体 (GPCR)
• 受体酪氨酸激酶
• 第二信使（cAMP、钙、IP3）
• 信号放大
• 激酶抑制
• 激动和拮抗
• 偏向性信号传导
• 负反馈

Mechanisms

与信使结合的表面受体改变形状并与细胞内伙伴结合，启动级联反应。对于G蛋白偶联受体，活化的受体开启异源三聚体G蛋白，这些G蛋白调节效应酶和离子通道，产生第二信使，如环磷酸腺苷、三磷酸肌醇和钙；一个活化的受体可以开启许多G蛋白，从而放大信号。受体酪氨酸激酶则二聚化并自磷酸化，招募启动磷酸化级联的衔接蛋白。药物在几个点进行干预：GPCR的激动剂和拮抗剂启动或阻断第一步；小分子可以抑制受体或细胞内激酶的催化活性，从而在受体下游阻止级联反应。由于级联反应会放大并受反馈调节，药物占据与细胞反应之间的关系通常是非线性的，并且一些配体选择性地参与通路的特定分支（偏向性信号传导）（Pierce 2002; Cohen 2002; Niswender 2010）。

Clinical relevance

作用于信号转导的药物涵盖了药理学的许多领域，从广泛应用于许多专业的受体激动剂和拮抗剂，到用于肿瘤学和炎症的激酶抑制剂。了解药物进入信号级联的位置有助于解释其作用谱和某些不良反应的基础。本主题描述了信号导向药物的分子基础，仅供参考和教育，不提供剂量或治疗指导。

Evidence & guidelines

G蛋白偶联受体是药物靶点中被利用最广泛的靶点之一，其信号传导结构在分子药理学文献中有所综述（Pierce 2002; Niswender 2010）。蛋白激酶作为主要靶点类别的兴起在以靶点为中心的综述中有所记载（Cohen 2002），靶点类别调查量化了通过信号受体和酶发挥作用的药物所占的比例（Overington 2006）。

History

细胞内信号转导的概念随着20世纪50年代后期环磷酸腺苷作为第二信使的发现以及随后G蛋白和受体偶联级联的阐明而出现。七次跨膜受体和蛋白激酶的分子表征将这些级联反应转化为明确的药物靶点，最终迎来了受体导向和激酶导向疗法的时代（Pierce 2002; Cohen 2002）。

Debates

偏向性信号传导能否产生更安全的药物？

一些配体优先激活受体信号传导的一个分支（例如，G蛋白通路与arrestin通路），这带来了将有益作用与有害作用分离的希望；偏向性是否能可靠地转化为更好的治疗效果仍有争议。

Seminal works

• pierce-2002
• cohen-2002

Frequently asked questions

什么是第二信使？

它是一种细胞内分子，如环磷酸腺苷或钙，当表面受体被激活时其浓度会发生变化；它将信号从受体传递并放大到细胞内的下游效应器。

激酶抑制剂如何干扰信号传导？

蛋白激酶通过磷酸化靶蛋白来传递信号。激酶抑制剂阻断这一催化步骤，因此信号级联在通常会激活激酶的受体下游被中断。