竞争性拮抗剂与可逆拮抗作用

竞争性拮抗剂可逆地结合到与激动剂相同的位点，但其本身没有药效，因此不产生任何反应，而是通过竞争结合位点来阻断激动剂。其特点是激动剂浓度-反应曲线平行右移，且可以通过增加激动剂浓度来克服（克服性）。Schild 分析将这种位移转化为拮抗剂亲和力的定量估计。

Definition

竞争性拮抗剂是一种配体，它可逆地结合到激动剂的结合位点，具有亲和力但药效为零，通过占据受体来降低激动剂效应；由于激动剂和拮抗剂竞争同一位点，因此拮抗作用是可克服的，使激动剂浓度-反应曲线平行右移而不降低其最大值。

Scope

本主题涵盖可逆竞争性拮抗作用、激动剂曲线可克服的右移、Schild 方程和 pA2 作为拮抗剂亲和力的衡量标准，以及与非竞争性（不可克服）拮抗作用的对比。它是药效学中的方法学参考，不涉及药物选择或剂量。

Core questions

• 竞争性拮抗剂如何在不产生自身反应的情况下降低激动剂效应？
• 为什么竞争性拮抗作用被称为“可克服的”，平行右移意味着什么？
• Schild 分析如何根据剂量比估计拮抗剂亲和力？
• 可逆竞争性拮抗作用与非竞争性或不可逆拮抗作用有何不同？

Key concepts

• 可逆竞争性结合
• 可克服（不可逆时为不可克服）拮抗作用
• 激动剂曲线平行右移
• 剂量比
• Schild 方程和 pA2
• 中性拮抗剂的零药效

Key theories

Schild 分析

将剂量比（激动剂浓度必须增加以恢复原始反应的因子）与拮抗剂浓度相关联；Schild 图产生 pA2，这是竞争性拮抗剂亲和力的估计值，接近于一的斜率支持简单的竞争性拮抗作用。

Mechanisms

由于竞争性拮抗剂与激动剂结合于同一位点且无药效，因此其存在会降低在任何给定激动剂浓度下可供激动剂利用的受体比例。增加激动剂浓度可恢复受体占据和原始反应，因此拮抗作用是可克服的，激动剂浓度-反应曲线平行右移，其最大值得以保留。位移的大小，以剂量比表示，仅取决于拮抗剂浓度及其亲和力。Arunlakshana 和 Schild 表明，将剂量比减一的对数与拮抗剂浓度的对数作图，可得到一条直线，其截距（pA2）估计了拮抗剂的平衡解离常数，前提是结合是可逆且处于平衡状态。如果拮抗剂有效不可逆地结合或结合到单独的位点，则最大值会降低，简单的 Schild 关系不再成立。

Clinical relevance

竞争性、可逆性阻断是许多受体拮抗剂的作用机制，其可克服性解释了为什么它们的效应原则上可以通过更高浓度的内源性或外源性激动剂来克服。本条目是关于拮抗作用如何表征和量化的参考材料；它不是个体治疗或剂量决策的基础。

Evidence & guidelines

此处使用的竞争性拮抗剂、pA2 和相关亲和力术语的定义遵循 IUPHAR 关于定量药理学中术语和符号的建议。

History

竞争性拮抗作用的定量分析由 Gaddum 和 Schild 在二十世纪中叶建立，最终形成了 Arunlakshana 和 Schild（1959）的论文，该论文引入了剂量比方法和 pA2 测量。Schild 分析成为分类拮抗剂和估计其亲和力的标准工具，可克服的竞争性拮抗作用和不可克服的非竞争性拮抗作用之间的区别成为受体药理学的一项基本教学内容。

Key figures

• Heinz Otto Schild
• O. Arunlakshana
• David Colquhoun
• John H. Gaddum

Seminal works

• arunlakshana-schild-1959
• neubig-2003

Frequently asked questions

竞争性拮抗作用“可克服”是什么意思？

由于拮抗剂和激动剂竞争相同的可逆结合位点，因此添加足够的激动剂可以胜过拮抗剂并恢复完全的最大反应；激动剂曲线右移，但其最大值不变。

Schild 分析测量什么？

它使用剂量比（激动剂浓度必须增加多少才能克服拮抗剂）来估计拮抗剂的亲和力，概括为 pA2；接近于一的 Schild 斜率表示简单的竞争性拮抗作用。