激动、拮抗和部分激动

与同一受体结合的药物可以以相反的方式发挥作用。激动剂激活受体并产生反应；拮抗剂结合受体但不激活它，并阻断激动剂的作用；部分激动剂激活受体，但即使在完全占据的情况下也只能产生次最大反应。这些类别，连同反向激动，根据其结合对受体活性的影响对药物进行分类。

Definition

激动剂结合并激活受体以产生反应；拮抗剂结合但不激活受体，并降低激动剂的作用；部分激动剂结合并激活受体，但仅产生次最大效应；反向激动剂将组成型（不依赖激动剂的）受体活性降低到基线以下。

Scope

本主题定义了完全激动、部分激动和反向激动，以及竞争性和非竞争性拮抗，解释了每种作用在亲和力和效力方面的分子基础，并概述了它们在剂量-反应曲线上的表现。这是一个参考和教育性条目，不推荐具体的药物或治疗方法。

Core questions

• 在分子水平上，激动剂、拮抗剂和部分激动剂有何区别？
• 竞争性拮抗和非竞争性拮抗（以及可逆与不可逆）有何不同？
• 为什么部分激动剂在完全激动剂存在时可以作为拮抗剂发挥作用？
• 什么是反向激动剂，它对组成型受体活性意味着什么？

Key concepts

• 完全激动剂
• 部分激动剂
• 拮抗剂（竞争性和非竞争性）
• 可逆与不可逆拮抗
• 反向激动剂和组成型活性
• 可克服与不可克服的阻断
• 偏向激动（功能选择性）
• Schild 分析

Key theories

双态（及扩展）受体模型

受体被建模为存在于非活性和活性构象之间的平衡中；激动剂优先结合并稳定活性状态，拮抗剂结合但不改变平衡，部分激动剂不完全改变平衡，反向激动剂稳定非活性状态，解释了包括对组成型活性影响在内的配体效力的全谱。

激动作用的操作性分类

Black 和 Leff 的操作模型通过亲和力和转导（效力）项来表达激动剂行为，因此完全激动、部分激动和拮抗作为效力值的连续体出现，而不是严格分离的类别。

Mechanisms

受体配体的效力各不相同。完全激动剂具有高效力，并稳定活性受体构象，产生最大的组织反应；部分激动剂具有中等效力，即使在完全占据的情况下也无法产生最大反应，因此在完全激动剂存在时，它会降低整体效应并表现为部分拮抗剂。竞争性拮抗剂可逆地结合在同一位点，效力为零，并以可克服的方式将激动剂浓度-反应曲线向右移动（Schild 分析的基础）；非竞争性或不可逆拮抗剂会抑制最大反应。反向激动剂将受体活性降低到组成型基线以下。偏向激动（即配体激活某些下游通路（例如 G 蛋白与阻遏蛋白信号传导）多于其他通路）的识别，完善了简单的激动剂-拮抗剂二分法。这些术语的标准化定义由国际药理学命名法维护。

Clinical relevance

将药物分类为激动剂、拮抗剂、部分激动剂或反向激动剂，描述了它将如何相对于内源性信号传导改变其靶点的活性——例如，它是模拟、阻断还是部分替代天然介质。本条目是概念性和教育性的，不提供选择或剂量此类药物的指导。

Evidence & guidelines

IUPHAR 受体命名和药物分类委员会定义了激动剂、部分激动剂、反向激动剂和拮抗剂，以及拮抗剂效力分析中使用的符号（如 pA2），为受体药物作用的分类提供了标准化术语。

History

Ariens（内在活性）和 Stephenson（效力）在 20 世纪 50 年代为区分完全激动剂、部分激动剂和拮抗剂提供了概念基础。Schild 发展了竞争性拮抗作用的定量分析，Black 关于受体拮抗剂的研究证明了选择性阻断的治疗重要性。后来发现的组成型受体活性引入了反向激动，Lefkowitz 及其同事对阻遏蛋白依赖性信号传导的研究确立了偏向激动作为分类的进一步完善。

Debates

偏向激动有多真实和有用？

配体可以在同一受体上优先激活某些下游通路而非其他通路，这表明了一种分离所需效应和不希望效应的途径，但稳健地量化偏向并将其转化为可预测的结果仍然存在方法学上的争议。

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

部分激动剂如何也能作为拮抗剂发挥作用？

因为它占据受体但只产生次最大效应，部分激动剂与完全激动剂竞争相同的位点；在完全激动剂存在的情况下，它会降低整体反应，因此它在功能上表现为拮抗剂，同时自身仍产生一些效应。

什么是反向激动剂？

反向激动剂结合具有一定基线（组成型）活性的受体，并将该活性降低到其静息水平以下，产生与激动剂方向相反的效应，而不是简单地阻断激动剂的作用。