反向激动剂与基础（组成型）活性

一些受体即使在没有配体结合的情况下也具有一定程度的活性——它们具有基础或组成型活性。反向激动剂是一种结合此类受体并将其基线活性降低到低于未结合配体水平的配体，这与中性拮抗剂不同，后者结合受体但不改变基础活性。因此，反向激动作用被描述为负效能，并且仅在受体具有可测量的组成型活性的系统中才能检测到。

Definition

反向激动剂是一种结合组成型活性受体并将其基础信号传导降低到低于无配体时水平的配体，反映了负效能；它与中性拮抗剂不同，后者以亲和力结合但不改变组成型活性。

Scope

本主题涵盖组成型（基础）受体活性、反向激动作用作为负效能的定义、其与中性拮抗作用的实验区别，以及通过受体激活的双态和构象模型对其的解释。它是药效学中的方法学参考，不涉及药物选择或剂量。

Core questions

• 什么是组成型（基础）受体活性，以及如何测量？
• 反向激动剂与中性拮抗剂有何不同？
• “负效能”是什么意思？
• 为什么在组成型活性系统中，被归类为拮抗剂的配体可以表现为反向激动剂？

Key concepts

• 组成型（基础）活性
• 负效能
• 反向激动剂与中性拮抗剂
• 受体状态平衡（活性/非活性）
• 检测需要可测量的基础信号
• 拮抗剂分类的背景依赖性

Key theories

双态（构象）受体模型

将受体视为存在于非活性和活性状态之间的平衡；基础活性反映自发活性状态形成，激动剂稳定活性状态，中性拮抗剂平等结合两种状态，反向激动剂优先稳定非活性状态，降低基础信号传导。

Mechanisms

如果受体群体在没有配体的情况下自发地采取活性构象，它就会产生基线（组成型）信号。优先结合并稳定非活性构象的配体将平衡从活性状态移开，从而将信号传导降低到基线以下；这就是反向激动作用，正式地说是负效能。相比之下，中性拮抗剂以相同的亲和力结合活性和非活性状态，因此它不会移动平衡，并使基础活性保持不变，同时仍能阻断激动剂。Costa和Herz直接证明了G蛋白偶联受体的负内在活性，而受体激活的构象模型（如GPCRs的综述）解释了从完全激动剂到中性拮抗剂再到反向激动剂的完整连续性。由于反向激动作用是相对于基础水平定义的，因此只有在组成型活性显著的情况下才能观察到；在基础活性很小的系统中，反向激动剂和中性拮抗剂在实验上是无法区分的。

Clinical relevance

认识到许多以前归类为拮抗剂的配体实际上是反向激动剂，这加深了对受体靶向药物作用方式的理解，尤其是在受体表现出组成型活性时。本条目是关于如何定义和检测反向激动作用的参考资料；它不是个体治疗或剂量决策的基础。

Evidence & guidelines

此处使用的反向激动剂、组成型活性和负效能的定义遵循IUPHAR关于定量药理学术语和符号的建议。

History

组成型受体活性和反向激动作用因Costa和Herz（1989）在阿片受体上证明负内在活性而受到关注，随后是关于组成型活性突变型和野生型G蛋白偶联受体的研究。这些发现推翻了简单的激动剂-拮抗剂二分法，并推动了双态和多态构象模型的发展，其中效能涵盖正值、零值和负值。

Key figures

• Tommaso Costa
• Albert Herz
• Terry Kenakin
• Brian K. Kobilka
• Richard R. Neubig

Seminal works

• costa-herz-1989
• kobilka-2007
• neubig-2003

Frequently asked questions

反向激动剂与常规（中性）拮抗剂有何不同？

中性拮抗剂阻断激动剂而不改变受体的基线活性，而反向激动剂则将基线活性降低到低于未结合配体时的水平。这种差异只有在受体具有组成型活性时才能观察到。

“负效能”是什么意思？

这意味着配体不仅未能激活受体，而且主动降低其自发（组成型）信号传导，使其在效能等级上低于中性拮抗剂。