药物-受体相互作用与结合
药物-受体相互作用是大多数药物产生作用的分子事件：药物（配体）与特定的生物大分子靶点（通常是蛋白质）发生物理结合，这种结合随后转化为生物学反应。本领域汇集了描述药物如何识别其靶点、结合的紧密性和选择性以及结合如何与效应偶联的原理。
Definition
药物-受体相互作用是药物分子与靶点生物大分子上特定结合位点之间可逆（或较少见地，不可逆）的结合，其特征在于亲和力、选择性以及位点占有率如何转化为可测量的效应。
Scope
本领域涵盖药物与受体及相关生物大分子靶点的结合，包括识别的化学基础、亲和力和占有率的定量描述、结合和解离动力学，以及竞争同一位点（正构）和作用于不同位点（变构）的区别。它被视为药效学的基础，并将结合视为决定下游药理作用的上游步骤；它不提供剂量或治疗指导。
Sub-topics
Core questions
- 什么决定了药物是否以及多强地结合特定受体？
- 受体被占据的比例与游离药物浓度之间有何关系？
- 结合和解离速率如何影响相互作用的时间进程和持久性？
- 正构位点和变构位点在影响受体行为方面有何不同？
- 拮抗剂如何干扰激动剂的结合或作用？
Key concepts
- 亲和力
- 选择性和特异性
- 受体占有率
- 结合和解离速率常数
- 平衡解离常数 (Kd)
- 正构位点与变构位点
- 激动剂、拮抗剂和部分激动剂
- 效能和内在活性
Key theories
- 占有率理论
- 经典观点认为药物效应的大小是其占据受体比例的函数，在完全占据时达到最大效应；后来经过完善，将结合（亲和力）与产生反应的能力（效能）区分开来。
- 激动作用的操作模型
- 一个通过效能的操作性测量将激动剂浓度、受体占有率和组织反应联系起来的框架，允许在不假设占有率与效应之间存在固定关系的情况下估算亲和力和效能。
Mechanisms
药物必须首先到达其靶点，然后通过离子键、氢键、范德华力和疏水相互作用等非共价力与确定的结合位点形成复合物；共价结合发生在少数药物中，并且往往是持久的。所得复合物的强度是其亲和力，表示为平衡解离常数，药物结合其预期位点而非其他位点的程度是其选择性。仅结合不足以产生效应：占有率必须与构象或信号变化偶联，这种偶联的效率区分了激动剂（稳定活性状态）和拮抗剂（占据位点但不激活）。经典的占有率框架及其操作性改进描述了被占据受体的比例如何映射到反应的大小。
Clinical relevance
本领域中的概念是理解和比较药物作用的选择性、效力和持续时间的基础，并为药理学中结合和浓度-反应数据的解释提供了依据。它们在参考层面上描述了药物作用的分子基础，并非选择或剂量任何特定疗法的指南。
Evidence & guidelines
这里的原理是通过实验室药理学建立的，并编纂在标准参考文本中，而非通过临床试验；国际基础与临床药理学联合会（IUPHAR）维护着受体和描述药物-受体相互作用所用定量术语的共识命名法。
History
定量受体药理学起源于20世纪早期Langley和Ehrlich提出的、并由A. J. Clark形式化的观点，即药物通过占据特定的受体物质发挥作用，其比例与质量作用平衡成正比。Stephenson在1956年引入了效能和备用受体的概念，将结合与反应分开，而Black和Leff在1983年提出的操作模型提供了一种从浓度-反应数据估算亲和力和效能的通用方法。Colquhoun后来的分析阐明了结合、门控、亲和力和效能在单一受体机制层面的关系。
Debates
- 仅占有率决定效应吗？
- 早期的占有率理论假设效应与受体结合的比例成正比，但备用受体和部分激动剂的发现表明，结合与引发反应的能力是不同的，这促使了亲和力和效能这两个独立概念的产生。
Key figures
- Alfred J. Clark
- R. P. Stephenson
- E. J. Ariëns
- James W. Black
- David Colquhoun
Related topics
Seminal works
- stephenson-1956
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
Frequently asked questions
- 亲和力与效能有何区别？
- 亲和力描述药物与其受体结合的紧密程度，而效能描述结合的药物产生反应的有效程度；药物可以结合得很紧密，但产生的效应很小或没有，例如拮抗剂。
- 所有药物-受体相互作用都是可逆的吗？
- 大多数是可逆的，通过非共价力结合，药物最终会解离；少数形成共价键，产生更持久有时甚至是不可逆的效应。