激动、拮抗和效能
激动、拮抗和效能是描述药物一旦与受体结合后所产生作用的核心概念。亲和力决定配体是否结合；效能决定接下来发生什么——结合是否激活受体（激动）、部分激活受体（部分激动）、阻断其他配体的作用（拮抗），或抑制组成型活性（反向激动）。本领域汇集了药理学用于分类药物在受体上作用的词汇和定量框架。
Definition
激动是指配体激活受体以产生反应的特性；拮抗是指配体占据或修饰受体而不激活它，从而降低激动剂作用的特性；效能是量化结合配体改变受体行为能力的参数，它区分了激动剂（正效能）、中性拮抗剂（零效能）和反向激动剂（负效能）。
Scope
本领域旨在引导读者了解受体介导的药物作用的整个范围：完全激动剂和部分激动剂、竞争性拮抗剂和其他拮抗剂、作用于组成型活性受体的反向激动剂，以及现代认识到单个受体可以导致不同的信号传导结果（偏向激动）。它是药效学中的概念和方法学参考，而非药物选择或剂量指南。
Sub-topics
Core questions
- 在描述药物-受体相互作用时，亲和力与效能有何区别？
- 激动剂、拮抗剂和反向激动剂如何沿着单一效能连续体进行分类？
- 操作模型如何将观察到的反应与潜在的激动剂浓度-效应关系联系起来？
- 为什么同一个受体根据激活它的配体不同会产生不同的反应？
Key concepts
- 亲和力与效能
- 内在活性
- 完全激动剂
- 部分激动剂
- 竞争性拮抗剂
- 反向激动剂
- 组成型（基础）受体活性
- 偏向激动/功能选择性
- 备用受体和受体储备
Key theories
- 激动操作（Black-Leff）模型
- 通过亲和力常数和效能项（转导比率）将观察到的组织反应与激动剂浓度联系起来，将药物特异性属性与系统依赖性因素分离，并为比较激动剂提供了定量基础。
- 亲和力-效能区分
- 将结合（亲和力）和结合结果（效能）视为逻辑上独立的参数，使得亲和力相似的配体在产生的反应上可能存在巨大差异。
Mechanisms
药物在受体上的作用通常分解为两个步骤：结合（由亲和力决定）和结合引起的受体状态变化（由效能决定）。完全激动剂产生系统能给出的最大反应；部分激动剂即使在完全占据时也产生次最大反应；中性拮抗剂结合但不改变受体活性并阻断激动剂；反向激动剂将受体信号传导降低到其未结合（组成型）基线以下。Black和Leff的操作模型将观察到的反应与通过效能项的占据关系形式化，而随后的工作认识到配体可以稳定不同的活性构象，因此效能不是一个单一的数字，而可以在受体偶联的多个通路中有所不同。
Clinical relevance
这些概念是描述大量药物作用的基础——受体激动剂、阻断剂和部分激动剂在药理学中随处可见——它们解释了诸如为什么部分激动剂在完全激动剂存在时可以表现为功能性拮抗剂等现象。本领域是理解药物分类和作用机制的参考材料；它描述了药物作用是如何概念化的，而不是个体处方或剂量决策的基础。
Evidence & guidelines
本领域的术语遵循国际基础与临床药理学联合会（IUPHAR）关于受体命名和定量药理学的委员会建议，这些建议定义了激动剂、拮抗剂、效能和相关符号，以便在文献中保持一致使用。
History
激动和拮抗的词汇起源于20世纪早期的受体理论和占据模型，在20世纪中期通过亲和力-效能区分得到了完善，并于1983年由Black和Leff的操作模型奠定了明确的定量基础。组成型受体活性和反向激动，以及后来配体偏向信号传导的发现，逐步将该框架扩展到简单的激动剂-拮抗剂二分法之外。
Key figures
- James W. Black
- Paul Leff
- Terry Kenakin
- David Colquhoun
- Richard R. Neubig
Related topics
Seminal works
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
- neubig-2003
Frequently asked questions
- 亲和力与效能有何区别？
- 亲和力描述配体与其受体结合的紧密程度，而效能描述结合的配体对受体活性的影响。两种药物可以结合得同样好，但在效能上有所不同，因此一种充当激动剂，另一种充当拮抗剂。
- 拮抗剂与反向激动剂相同吗？
- 不。中性拮抗剂结合但不改变受体活性，仅阻断激动剂，而反向激动剂则主动将受体信号传导降低到其基线水平以下，这仅在受体具有组成型活性时才重要。