抗胆碱酯酶抑制剂

抗胆碱酯酶药物，或称胆碱酯酶抑制剂，是阻断乙酰胆碱酯酶（在某些情况下也阻断丁酰胆碱酯酶）的药物，通过减少乙酰胆碱的分解，从而提高并延长其在胆碱能突触处的浓度。由于它们是放大内源性胆碱能传递，而非直接激活受体，因此它们作为间接胆碱能激动剂发挥作用。该类别包括用于治疗的可逆性抑制剂和毒理学中关键的不可逆性有机磷抑制剂。

Definition

抗胆碱酯酶药物是乙酰胆碱酯酶（有时也包括丁酰胆碱酯酶）的抑制剂，它们减缓乙酰胆碱的水解，从而增加其突触浓度并间接增强胆碱能传递。

Scope

本条目涵盖胆碱酯酶抑制的机制，可逆性抑制剂（如毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明以及中枢作用药物多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏）与不可逆性有机磷抑制剂之间的区别，以及由此在毒蕈碱和烟碱位点上胆碱能信号的放大作用。它在概念层面探讨了治疗类药物及其毒理学对应物，不涉及剂量或个体化治疗指导。

Core questions

• 抑制剂是可逆的还是不可逆的，这如何决定其作用持续时间和恢复？
• 该药物是否能穿过中枢神经系统，这如何决定其作用是外周性的还是中枢性的？
• 作为治疗基础的相同机制如何也能解释有机磷的毒性？

Key concepts

• 乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶
• 可逆性与不可逆性抑制
• 氨基甲酸酯类抑制剂（毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明）
• 中枢作用抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）
• 有机磷抑制剂和酶老化
• 间接（乙酰胆碱增强）胆碱能激动作用

Mechanisms

乙酰胆碱酯酶通常通过在突触间隙水解乙酰胆碱来终止胆碱能信号传导。抗胆碱酯酶药物占据或修饰酶的活性位点，减缓水解，使乙酰胆碱得以积累并在毒蕈碱和烟碱受体上作用更长时间。可逆性抑制剂，包括新斯的明等氨基甲酸酯类和多奈哌齐等中枢渗透性药物，会随时间与酶解离。不可逆性有机磷抑制剂形成共价键，经过一个称为“老化”的过程后，这种结合变得基本永久，产生长时间且可能危及生命的胆碱能过量（Dale, 1934; Eddleston et al., 2008; Brunton et al., 2018）。

Clinical relevance

胆碱酯酶抑制剂出现在文献中描述的多个领域，包括阿尔茨海默病的对症治疗（Birks, 2006）和某些神经肌肉阻滞的逆转，而相同的机制也是毒理学中有机磷和氨基甲酸酯中毒的基础（Eddleston et al., 2008）。本条目旨在解释其共同机制以用于教育目的，并非作为剂量或个体治疗决策的依据。

Epidemiology

急性有机磷农药中毒通过不可逆的胆碱酯酶抑制作用，被认为是全球中毒死亡的主要原因，在低收入和中等收入国家的农业地区负担尤其沉重（Eddleston et al., 2008）。

Evidence & guidelines

系统评价证据涉及阿尔茨海默病中的胆碱酯酶抑制剂类别，考察了认知和总体结局（Birks, 2006），而有机磷中毒的管理则在临床综述中进行了总结（Eddleston et al., 2008）。其基本机制基于胆碱能传递的经典研究（Dale, 1934），并已在标准药理学参考文献中得到巩固（Brunton et al., 2018）。

History

毒扁豆碱，一种来自卡拉巴豆的生物碱，是可逆性胆碱酯酶抑制剂的原型，并帮助确立了间接胆碱能激动作用的概念。20世纪中叶有机磷化合物的合成产生了用作农药的强效不可逆抑制剂，并促进了对胆碱能危象的毒理学理解，而随后的几十年则引入了用于认知障碍研究的中枢作用可逆性抑制剂（Birks, 2006; Eddleston et al., 2008）。

Debates

胆碱酯酶抑制剂在阿尔茨海默病中的临床意义有多大？

系统评价证据显示对认知和总体指标有可测量的影响，但其益处的大小和临床意义，以及与不良反应的权衡，仍然是文献中持续讨论的问题。

Key figures

• Henry Hallett Dale
• Michael Eddleston

Seminal works

• dale-1934
• eddleston-2008
• birks-2006

Frequently asked questions

为什么胆碱酯酶抑制剂被称为间接胆碱能激动剂？

它们本身不激活胆碱能受体；相反，它们阻断分解乙酰胆碱的酶，从而使身体自身的乙酰胆碱积累并产生增强的胆碱能效应。

可逆性与不可逆性胆碱酯酶抑制剂有什么区别？

可逆性抑制剂暂时与酶结合，并在数分钟至数小时内解离，而不可逆性有机磷抑制剂形成共价键，经过老化后，使酶基本永久失活，直到合成新的酶。