Chất đối kháng Vitamin K

Chất đối kháng vitamin K (VKA), trong đó warfarin là nguyên mẫu, là thuốc chống đông máu đường uống có tác dụng ngăn chặn quá trình tái chế vitamin K, từ đó làm giảm quá trình tổng hợp các yếu tố đông máu chức năng ở gan. Tác dụng của chúng phát triển dần dần, thay đổi đáng kể giữa các cá thể và đòi hỏi phải theo dõi trong phòng thí nghiệm, khiến chúng trở thành một ví dụ điển hình về thuốc có chỉ số điều trị hẹp.

Definition

Chất đối kháng vitamin K là thuốc chống đông máu đường uống ức chế vitamin K epoxide reductase, ngăn chặn quá trình gamma-carboxyl hóa cần thiết để sản xuất các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K chức năng (II, VII, IX và X) và các protein chống đông máu C và S.

Scope

Mục này trình bày cách các chất đối kháng vitamin K ức chế chu trình vitamin K epoxide reductase, sự suy giảm các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K sau đó, lý do cho việc theo dõi INR, và các yếu tố di truyền và chế độ ăn uống ảnh hưởng đến đáp ứng thay đổi của chúng. Đây là mô tả tham khảo về nhóm thuốc và không cung cấp hướng dẫn về liều lượng hoặc điều trị.

Core questions

• Làm thế nào việc ức chế tái chế vitamin K làm giảm tổng hợp các yếu tố đông máu chức năng?
• Tại sao tác dụng chống đông máu của chất đối kháng vitamin K lại chậm khởi phát và kết thúc chứ không phải ngay lập tức?
• Tại sao tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR) được sử dụng để theo dõi điều trị, và nó chuẩn hóa điều gì?
• Những yếu tố di truyền và chế độ ăn uống nào giải thích sự khác biệt lớn về yêu cầu liều lượng giữa các cá thể?

Key concepts

• Ức chế vitamin K epoxide reductase (VKORC1)
• Các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K (II, VII, IX, X)
• Gamma-carboxyl hóa các gốc glutamate
• Protein C và S và tình trạng tăng đông máu thoáng qua
• Tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR) và thời gian prothrombin
• Dược lý di truyền CYP2C9 và VKORC1
• Vitamin K và tương tác chế độ ăn uống

Mechanisms

Chất đối kháng vitamin K ức chế enzyme vitamin K epoxide reductase, enzyme này tái tạo vitamin K dạng khử từ dạng epoxide bị oxy hóa của nó. Vitamin K dạng khử là đồng yếu tố cho quá trình gamma-carboxyl hóa các gốc glutamate trên các yếu tố đông máu II, VII, IX và X, một sự biến đổi cần thiết để chúng liên kết với canxi và tập hợp trên bề mặt phospholipid. Bằng cách làm cạn kiệt nguồn vitamin K dạng khử, các loại thuốc này làm giảm lượng yếu tố đông máu chức năng được sản xuất. Bởi vì các yếu tố lưu thông phải được chuyển hóa trước khi tác dụng xuất hiện, quá trình chống đông máu phát triển trong vài ngày; logic tương tự cũng áp dụng cho việc đảo ngược tác dụng của nó. Các protein chống đông máu C và S cũng phụ thuộc vitamin K và giảm trước tiên, điều này có thể tạo ra các tác dụng tiền đông máu thoáng qua sớm trong quá trình điều trị. Hirsh và các đồng nghiệp mô tả cách INR chuẩn hóa đáp ứng thời gian prothrombin giữa các phòng thí nghiệm, và Rieder cùng các đồng nghiệp đã chỉ ra rằng các haplotype VKORC1, cùng với quá trình chuyển hóa CYP2C9, chiếm một phần đáng kể sự thay đổi giữa các cá thể về yêu cầu liều lượng.

Clinical relevance

Trong nhiều thập kỷ, các chất đối kháng vitamin K là thuốc chống đông máu đường uống chính để phòng ngừa đột quỵ trong rung nhĩ và thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, và các tài liệu hướng dẫn của ACCP đã ghi nhận việc sử dụng và theo dõi chúng. Mục này mô tả dược lý của chúng và lý do chúng cần được theo dõi; đây là kiến thức tham khảo và không phải là cơ sở cho việc định liều hoặc các quyết định điều trị cá nhân.

Epidemiology

Warfarin và các coumarin liên quan đã nằm trong số các thuốc chống đông máu đường uống được sử dụng rộng rãi nhất trên toàn thế giới. Chỉ số điều trị hẹp của chúng, nhiều tương tác thuốc và chế độ ăn uống, và sự thay đổi dược lý di truyền khiến chảy máu và kiểm soát chống đông máu không ổn định trở thành những mối quan tâm thực tế quan trọng, những chủ đề đã thúc đẩy sự phát triển của các tác nhân đường uống thay thế.

History

Các thuốc chống đông máu coumarin có nguồn gốc từ việc nghiên cứu một bệnh xuất huyết ở gia súc do cỏ ba lá ngọt bị hỏng, công trình do Karl Paul Link dẫn đầu vào những năm 1930 và 1940 đã phân lập dicoumarol và dẫn đến warfarin, lần đầu tiên được sử dụng làm thuốc diệt chuột và sau đó là thuốc chống đông máu ở người. Việc giới thiệu INR vào những năm 1980 đã chuẩn hóa việc theo dõi giữa các phòng thí nghiệm, và các nghiên cứu dược lý di truyền vào những năm 2000, bao gồm công trình VKORC1 của Rieder và các đồng nghiệp, đã làm rõ cơ sở di truyền của sự thay đổi liều lượng.

Debates

Liệu việc định liều dược lý di truyền có cải thiện liệu pháp đối kháng vitamin K không?

Các biến thể VKORC1 và CYP2C9 giải thích một phần đáng kể sự thay đổi liều lượng, nhưng liệu việc thường xuyên xét nghiệm gen cho bệnh nhân để hướng dẫn liều lượng ban đầu có cải thiện kết quả hơn so với các thuật toán lâm sàng tiêu chuẩn hay không đã được tranh luận trong các tài liệu thử nghiệm.

Key figures

• Karl Paul Link
• Jack Hirsh
• Mark Rieder
• Allan Rettie

Seminal works

• hirsh-2001-oral
• rieder-2005

Frequently asked questions

Tại sao warfarin mất vài ngày để có tác dụng?

Nó ngăn chặn sự tổng hợp các yếu tố đông máu chức năng mới nhưng không loại bỏ những yếu tố đã lưu thông, vì vậy tác dụng chống đông máu chỉ xuất hiện khi các yếu tố hiện có được đào thải trong quá trình chuyển hóa bình thường của chúng, một quá trình kéo dài vài ngày.

Tại sao liệu pháp warfarin cần theo dõi INR?

Đáp ứng liều của nó thay đổi rộng rãi tùy thuộc vào di truyền, chế độ ăn uống và tương tác thuốc, và cửa sổ điều trị của nó hẹp, vì vậy tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế được sử dụng để chuẩn hóa phép đo thời gian prothrombin và giữ cho quá trình chống đông máu trong phạm vi dự định.