Thuốc chống đông đường uống trực tiếp

Thuốc chống đông đường uống trực tiếp (DOACs) là các loại thuốc dùng đường uống có tác dụng ức chế một yếu tố đông máu cụ thể, duy nhất: hoặc thrombin (chất ức chế thrombin trực tiếp dabigatran) hoặc yếu tố Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban). Không giống như các chất đối kháng vitamin K, chúng tác động trực tiếp lên mục tiêu mà không phụ thuộc vào antithrombin hoặc làm cạn kiệt quá trình tổng hợp yếu tố, mang lại tác dụng nhanh chóng, đáp ứng liều lượng có thể dự đoán được và ít yêu cầu theo dõi thường xuyên hơn.

Definition

Thuốc chống đông đường uống trực tiếp là các tác nhân dùng đường uống có khả năng ức chế trực tiếp và thuận nghịch một yếu tố đông máu đã được hoạt hóa duy nhất, hoặc thrombin (yếu tố IIa) hoặc yếu tố Xa, mà không cần antithrombin làm đồng yếu tố.

Scope

Mục này bao gồm hai phân lớp cơ chế của DOACs (chất ức chế thrombin trực tiếp và chất ức chế yếu tố Xa trực tiếp), cách tác động trực tiếp, đặc hiệu mục tiêu của chúng khác với heparin và chất đối kháng vitamin K, các thử nghiệm quan trọng đã thiết lập chúng trong rung nhĩ, và sự phát triển của các chất đảo ngược đặc hiệu. Đây là mô tả tham khảo về nhóm thuốc chứ không phải hướng dẫn về liều lượng hoặc điều trị.

Core questions

• Sự ức chế trực tiếp thrombin hoặc yếu tố Xa khác với các cơ chế gián tiếp của heparin và chất đối kháng vitamin K như thế nào?
• Tại sao thuốc chống đông đường uống trực tiếp thường không yêu cầu theo dõi đông máu thường xuyên?
• Các thử nghiệm rung nhĩ lớn đã thiết lập điều gì về các tác nhân này so với warfarin?
• Thuốc chống đông đường uống trực tiếp được đảo ngược như thế nào, và những thuốc giải độc đặc hiệu nào đã được phát triển?

Key concepts

• Ức chế thrombin trực tiếp (yếu tố IIa)
• Ức chế yếu tố Xa trực tiếp
• Tác động độc lập với antithrombin
• Dược động học liều cố định, có thể dự đoán được
• Độ thanh thải qua thận so với gan
• Các chất đảo ngược đặc hiệu (idarucizumab, andexanet alfa)
• Thiết kế thử nghiệm không thua kém trong rung nhĩ

Mechanisms

Thuốc chống đông đường uống trực tiếp liên kết trực tiếp và thuận nghịch với yếu tố đông máu mục tiêu của chúng. Dabigatran ức chế thrombin, enzyme chuyển fibrinogen thành fibrin và hoạt hóa tiểu cầu; các chất ức chế yếu tố Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) ngăn chặn yếu tố Xa, điểm hội tụ của các con đường nội sinh và ngoại sinh tạo ra thrombin. Bởi vì chúng không phụ thuộc vào antithrombin và tác động lên enzyme lưu hành thay vì tổng hợp yếu tố, chúng có tác dụng khởi phát và kết thúc nhanh chóng và đáp ứng liều lượng có thể dự đoán được, điều này thường cho phép dùng liều cố định mà không cần theo dõi thường xuyên. Độ thanh thải khác nhau giữa các tác nhân, với dabigatran được thải trừ đáng kể qua thận. Các chất đảo ngược đặc hiệu đã được phát triển, idarucizumab cho dabigatran và andexanet alfa cho các chất ức chế yếu tố Xa, và Levy cùng các đồng nghiệp mô tả các nguyên tắc sử dụng chúng.

Clinical relevance

Các thử nghiệm ngẫu nhiên lớn, bao gồm các thử nghiệm về dabigatran, rivaroxaban và apixaban so với warfarin, đã thiết lập DOACs để phòng ngừa đột quỵ trong rung nhĩ không do van tim và cho thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, và chúng hiện được phản ánh trong các hướng dẫn chống đông máu đường uống. Mục này tóm tắt cách nhóm thuốc hoạt động và bằng chứng đã xác định nó; đây là tài liệu giáo dục tham khảo chứ không phải cơ sở để quyết định liều lượng hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Kể từ khi được giới thiệu, thuốc chống đông đường uống trực tiếp đã trở thành thuốc chống đông đường uống được sử dụng rộng rãi cho rung nhĩ và thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, trong nhiều trường hợp đã thay thế các chất đối kháng vitamin K. Như với tất cả các tác nhân chống huyết khối, chảy máu là tác dụng phụ chính, và sự sẵn có của các chất đảo ngược đặc hiệu đã là một phần quan trọng trong việc chấp nhận chúng.

History

Thuốc chống đông đường uống trực tiếp xuất hiện vào cuối những năm 2000 và đầu những năm 2010 như những lựa chọn thay thế cho warfarin, tránh được việc theo dõi thường xuyên. Thử nghiệm RE-LY của dabigatran (Connolly và các đồng nghiệp, 2009), thử nghiệm ROCKET-AF của rivaroxaban (Patel và các đồng nghiệp, 2011), và thử nghiệm ARISTOTLE của apixaban (Granger và các đồng nghiệp, 2011) đã so sánh các tác nhân này với warfarin trong rung nhĩ, và các chất đảo ngược đặc hiệu sau đó đã được phát triển để giải quyết sự thiếu vắng ban đầu của thuốc giải độc.

Debates

Làm thế nào để quản lý tác dụng chống đông máu và đảo ngược DOACs mà không cần theo dõi thường xuyên?

DOACs được thiết kế để dùng liều cố định mà không cần theo dõi thường xuyên, nhưng chảy máu, phẫu thuật khẩn cấp và quá liều đã đặt ra câu hỏi về việc đo lường tác dụng của thuốc và đảo ngược nó, điều mà sự phát triển của các thuốc giải độc đặc hiệu và hướng dẫn xét nghiệm đã tìm cách giải quyết.

Key figures

• Stuart Connolly
• Christopher Granger
• Manesh Patel
• Jerrold Levy

Seminal works

• connolly-2009
• patel-2011
• granger-2011

Frequently asked questions

Thuốc chống đông đường uống trực tiếp ức chế gì?

Mỗi DOAC ức chế trực tiếp và thuận nghịch một yếu tố đông máu đã được hoạt hóa duy nhất: dabigatran ức chế thrombin (yếu tố IIa), trong khi rivaroxaban, apixaban và edoxaban ức chế yếu tố Xa. Chúng tác động lên enzyme lưu hành mà không cần antithrombin làm đồng yếu tố.

Tại sao thuốc chống đông đường uống trực tiếp thường không cần theo dõi thường xuyên?

Tác động trực tiếp, đặc hiệu mục tiêu của chúng mang lại mối quan hệ có thể dự đoán được giữa liều lượng và tác dụng chống đông máu, do đó, liều cố định thường đạt được hiệu quả mong muốn mà không cần theo dõi xét nghiệm như đối với các chất đối kháng vitamin K.