Các nhóm thuốc kháng vi-rút và cơ chế hoạt động

Các thuốc kháng vi-rút được phân nhóm theo bước của chu trình sao chép vi-rút mà chúng ngăn chặn — gắn kết và xâm nhập, sao chép bộ gen, xử lý polyprotein, tích hợp hoặc giải phóng. Vì vi-rút sử dụng bộ máy của vật chủ, mỗi nhóm được đánh giá dựa trên mức độ chọn lọc mà nó tác động lên mục tiêu của vi-rút trong khi bảo vệ vật chủ, đây là cơ sở của chỉ số điều trị của nó.

Definition

Các nhóm thuốc kháng vi-rút là các loại tác nhân được xác định bởi bước sao chép vi-rút và mục tiêu phân tử mà chúng ức chế — ví dụ như polymerase, protease, integrase, thụ thể xâm nhập hoặc enzyme giải phóng của vi-rút — mỗi nhóm chia sẻ một cơ chế hoạt động giúp ngăn chặn sự nhân lên của vi-rút.

Scope

Chủ đề này khảo sát các cơ chế kháng vi-rút chính và các nhóm thuốc khai thác chúng: thuốc ức chế xâm nhập và hợp nhất, thuốc ức chế polymerase nucleoside và non-nucleoside, thuốc ức chế protease, thuốc ức chế integrase và thuốc ức chế neuraminidase (giải phóng). Nó giải thích cách mỗi nhóm hoạt động ở cấp độ phân tử. Nó không cung cấp hướng dẫn về liều lượng hoặc kê đơn.

Core questions

• Những bước nào của quá trình sao chép vi-rút là mục tiêu có thể dùng thuốc?
• Các chất tương tự nucleoside khác với các chất ức chế non-nucleoside như thế nào?
• Tại sao các chất ức chế protease và integrase lại có tác dụng chống lại các retrovirus như HIV?
• Các chất ức chế neuraminidase hoạt động chống lại bệnh cúm như thế nào?
• Điều gì quyết định độc tính chọn lọc và chỉ số điều trị của một loại thuốc kháng vi-rút?

Key concepts

• Chu trình sao chép vi-rút như một chuỗi các mục tiêu thuốc
• Thuốc ức chế xâm nhập và hợp nhất
• Các chất tương tự nucleoside và nucleotide
• Thuốc ức chế polymerase non-nucleoside
• Thuốc ức chế protease của vi-rút
• Thuốc ức chế chuyển sợi integrase
• Thuốc ức chế neuraminidase (giải phóng)
• Độc tính chọn lọc và chỉ số điều trị

Mechanisms

Mỗi nhóm làm gián đoạn một giai đoạn riêng biệt. Thuốc ức chế xâm nhập và hợp nhất ngăn chặn sự gắn kết hoặc hợp nhất với tế bào chủ. Các chất tương tự nucleoside và nucleotide được tích hợp vào bộ gen vi-rút đang phát triển bởi polymerase của vi-rút, gây ra sự chấm dứt chuỗi hoặc đột biến gây chết người; các chất ức chế non-nucleoside liên kết với polymerase một cách dị lập thể. Thuốc ức chế protease ngăn chặn sự phân cắt các polyprotein của vi-rút thành các đơn vị chức năng, và thuốc ức chế integrase ngăn chặn DNA của retrovirus chèn vào nhiễm sắc thể của vật chủ — cả hai đều đóng vai trò then chốt trong điều trị HIV, như được Arts và Hazuda (2012) đánh giá. Thuốc ức chế neuraminidase ngăn chặn sự giải phóng các virion cúm con, cơ chế của oseltamivir đã được Nicholson et al. (2000) thử nghiệm. De Clercq và Li (2016) đã phân loại các nhóm này trong suốt năm thập kỷ của các tác nhân đã được phê duyệt, và remdesivir, một chất ức chế polymerase được Beigel et al. (2020) nghiên cứu, là một ví dụ về chiến lược tương tự nucleotide được áp dụng cho một loại vi-rút mới.

Clinical relevance

Việc biết nhóm thuốc dự đoán phổ tác dụng của nó, các con đường kháng thuốc có thể xảy ra và cách nó kết hợp với các loại thuốc khác, đó là lý do tại sao phân loại dựa trên cơ chế là nền tảng cho việc sử dụng thuốc kháng vi-rút hợp lý. Mục này giải thích cách các nhóm hoạt động và cách tác dụng của chúng đã được chứng minh trong các thử nghiệm; nó không phải là hướng dẫn để lựa chọn hoặc định liều bất kỳ loại thuốc cụ thể nào.

History

Hóa trị liệu kháng vi-rút bắt đầu vào những năm 1960 với các chất tương tự nucleoside ban đầu và trưởng thành qua thời kỳ HIV, khi các phác đồ kết hợp các chất ức chế phiên mã ngược, protease và sau đó là integrase đã thay đổi tiên lượng, như được Arts và Hazuda (2012) kể lại. De Clercq và Li (2016) theo dõi quỹ đạo rộng hơn của các thuốc kháng vi-rút đã được phê duyệt, và việc tái sử dụng nhanh chóng remdesivir cho COVID-19 (Beigel et al., 2020) đã mở rộng dòng thuốc ức chế polymerase sang một mối đe dọa mới nổi.

Key figures

• Erik De Clercq

Seminal works

• declercq-li-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

Một nhóm thuốc kháng vi-rút được định nghĩa như thế nào?

Nó được định nghĩa bởi bước của chu trình sống của vi-rút và mục tiêu phân tử mà nó ngăn chặn, chẳng hạn như polymerase, protease, integrase hoặc enzyme giải phóng của vi-rút, do đó các loại thuốc trong một nhóm chia sẻ một cơ chế hoạt động.

Tại sao có ít nhóm thuốc kháng vi-rút hơn các nhóm thuốc kháng khuẩn?

Vi-rút sao chép bằng cách sử dụng bộ máy của tế bào chủ, để lại ít mục tiêu đặc trưng của vi-rút hơn để tấn công mà không gây hại cho tế bào chủ, điều này hạn chế số lượng các nhóm thuốc có độc tính chọn lọc.