Cơ chế kháng vi-rút và các chất tương tự nucleoside

Vi-rút nhân lên bên trong tế bào chủ bằng cách sử dụng phần lớn bộ máy của tế bào chủ, do đó các loại thuốc kháng vi-rút phải tác động vào một vài bước đặc hiệu của vi-rút. Chiến lược chủ đạo và có tính lịch sử đầu tiên là chất tương tự nucleoside (và nucleotide): một khối xây dựng đã được biến đổi mà polymerase của vi-rút hoặc do vi-rút gây ra kết hợp vào axit nucleic mới hình thành, làm ngừng hoặc làm hỏng quá trình nhân lên. Các loại thuốc kháng vi-rút khác nhắm mục tiêu vào các enzyme do vi-rút mã hóa và các bước xâm nhập.

Definition

Các chất tương tự nucleoside là các tác nhân kháng vi-rút có cấu trúc tương tự nucleoside tự nhiên, sau khi được phosphoryl hóa nội bào, được các polymerase của vi-rút hoặc do vi-rút gây ra kết hợp vào axit nucleic của vi-rút, từ đó chấm dứt sự kéo dài chuỗi hoặc làm suy yếu quá trình nhân lên; chúng là một loại trong số các cơ chế kháng vi-rút rộng hơn khai thác các bước đặc hiệu của vi-rút.

Scope

Chủ đề này giải thích logic chung về tính chọn lọc của thuốc kháng vi-rút và tập trung vào các chất tương tự nucleoside và nucleotide như một cơ chế lặp lại, cùng với các mục tiêu chính khác (protease, polymerase, neuraminidase của vi-rút và sự xâm nhập). Nó sử dụng các ví dụ nổi bật để minh họa. Nó không đưa ra các khuyến nghị về lựa chọn thuốc, liều lượng hoặc điều trị, những điều này nằm ngoài phạm vi của tài liệu tham khảo giáo dục này.

Core questions

• Tại sao độc tính chọn lọc đặc biệt khó đối với thuốc kháng vi-rút?
• Một chất tương tự nucleoside phân biệt sự nhân lên của vi-rút với quá trình tổng hợp axit nucleic của vật chủ như thế nào?
• Ngoài các chất tương tự nucleoside, thuốc kháng vi-rút nhắm mục tiêu vào những bước đặc hiệu nào của vi-rút?

Key concepts

• Sự phụ thuộc của vi-rút vào bộ máy của vật chủ và không gian mục tiêu hẹp
• Các chất tương tự nucleoside và nucleotide như chất chấm dứt chuỗi
• Phosphoryl hóa nội bào và hoạt hóa chọn lọc
• Các enzyme do vi-rút mã hóa làm mục tiêu (polymerase, protease, neuraminidase)
• Thuốc ức chế xâm nhập và hợp nhất
• Các chiến lược tiền chất để cải thiện việc đưa các chất tương tự nucleotide
• Độc tính chọn lọc thông qua hoạt hóa đặc hiệu của vi-rút

Mechanisms

Nhiều chất tương tự nucleoside phụ thuộc vào sự hoạt hóa chọn lọc: một số được phosphoryl hóa thành dạng hoạt động ưu tiên bởi một kinase do vi-rút mã hóa, do đó thuốc được tập trung dưới dạng chất chấm dứt chuỗi hoạt động chủ yếu trong các tế bào bị nhiễm. Sau khi được triphosphoryl hóa, chất tương tự được polymerase của vi-rút nhận ra và kết hợp vào chuỗi axit nucleic đang phát triển; vì nó thiếu hóa chất cần thiết cho liên kết tiếp theo, sự kéo dài dừng lại hoặc quá trình nhân lên bị hỏng theo cách khác. Các chất tương tự nucleotide cung cấp một nhóm phosphate để bỏ qua bước hoạt hóa đầu tiên và thường được dùng dưới dạng tiền chất để hỗ trợ việc đưa vào tế bào. Các loại thuốc kháng vi-rút khác tác động lên các enzyme do vi-rút mã hóa (protease xử lý các polyprotein của vi-rút, polymerase và neuraminidase của cúm) hoặc ngăn chặn sự xâm nhập và hợp nhất của vi-rút. Trong số các cơ chế này, tính chọn lọc đến từ việc nhắm mục tiêu vào một protein của vi-rút hoặc một bước hoạt hóa phụ thuộc vào vi-rút thay vì một quá trình của vật chủ.

Clinical relevance

Các cơ chế này là nền tảng cho các liệu pháp điều trị HIV, vi-rút viêm gan, herpesvirus và cúm, cùng nhiều loại khác, và việc hiểu chúng là trọng tâm để diễn giải các thử nghiệm kháng vi-rút và các báo cáo về kháng thuốc. Mục này là tài liệu tham khảo giáo dục về cách thức hoạt động của thuốc kháng vi-rút và không khuyến nghị hoặc định liều bất kỳ liệu pháp nào cho từng bệnh nhân.

Epidemiology

Các bệnh nhiễm vi-rút mãn tính như những bệnh do HIV và vi-rút viêm gan B và C gây ra ảnh hưởng đến một lượng lớn dân số trên toàn thế giới, và sự phát triển của các chất tương tự nucleoside và các loại thuốc kháng vi-rút nhắm mục tiêu khác đã thay đổi đáng kể triển vọng cho một số bệnh nhiễm trùng này.

History

Liệu pháp kháng vi-rút bắt đầu với các chất tương tự nucleoside vào cuối thế kỷ XX; công trình của Gertrude Elion về các chất tương tự nucleoside được hoạt hóa chọn lọc là một cột mốc ban đầu. Lĩnh vực này đã mở rộng thông qua các chất tương tự nucleoside kháng retrovirus và thuốc ức chế protease cho HIV, thuốc ức chế neuraminidase cho cúm, và sau đó là các tác nhân tác động trực tiếp cho viêm gan C, với các đánh giá của De Clercq liệt kê các loại thuốc đã được phê duyệt và các mục tiêu của chúng.

Key figures

• Erik De Clercq
• Gertrude Elion

Seminal works

• deClercq-2016
• deClercq-2006

Frequently asked questions

Làm thế nào một chất tương tự nucleoside có thể gây hại cho vi-rút mà không gây độc cho quá trình tổng hợp DNA của vật chủ?

Tính chọn lọc đến từ sự hoạt hóa hoặc nhận diện ưu tiên: một số chất tương tự được phosphoryl hóa chủ yếu bởi một enzyme do vi-rút mã hóa, và nhiều chất được polymerase của vi-rút kết hợp dễ dàng hơn nhiều so với polymerase của vật chủ, tập trung tác dụng độc hại vào sự nhân lên của vi-rút.

Có phải tất cả các loại thuốc kháng vi-rút đều là chất tương tự nucleoside không?

Không. Các chất tương tự nucleoside và nucleotide là một nhóm chính, nhưng thuốc kháng vi-rút cũng bao gồm thuốc ức chế protease, thuốc ức chế polymerase không nucleoside, thuốc ức chế neuraminidase và thuốc ức chế xâm nhập/hợp nhất, mỗi loại nhắm mục tiêu vào một bước đặc hiệu khác nhau của vi-rút.