Tính chọn lọc mục tiêu và phân biệt đồng dạng

Nhiều đích tác dụng của thuốc tồn tại dưới dạng các họ đồng dạng, phân nhóm hoặc isoenzyme có liên quan chặt chẽ — ví dụ như các phân nhóm của một thụ thể hoặc các đồng dạng của một enzyme — chúng khác nhau một cách tinh tế về cấu trúc nhưng thường khác nhau về vai trò sinh lý. Tính chọn lọc mục tiêu là sự ưu tiên của thuốc đối với đích tác dụng dự định của nó so với các đích liên quan; phân biệt đồng dạng là khả năng phân biệt tinh vi hơn giữa các thành viên trong cùng một họ, điều này có thể tạo ra sự khác biệt giữa một hiệu ứng rõ ràng và một hiệu ứng không mong muốn.

Definition

Phân biệt đồng dạng là mức độ mà một loại thuốc liên kết và điều hòa một thành viên của một họ đích có liên quan chặt chẽ (một phân nhóm thụ thể, đồng dạng enzyme hoặc isoenzyme) ưu tiên hơn các thành viên khác, được xác định bởi sự khác biệt trong cấu trúc của vị trí liên kết giữa các thành viên trong họ.

Scope

Chủ đề này bao gồm cách các loại thuốc phân biệt giữa các phân nhóm thụ thể, các đồng dạng enzyme và các đích protein có liên quan chặt chẽ, cơ sở cấu trúc của sự phân biệt đó, và các ví dụ đã được nghiên cứu như tính chọn lọc của cyclooxygenase-2 và tính chọn lọc của chất ức chế kinase. Đây là một tài liệu tham khảo và giáo dục; nó không cung cấp lời khuyên kê đơn hoặc điều trị.

Core questions

• Tại sao rất nhiều đích tác dụng của thuốc tồn tại dưới dạng các họ phân nhóm hoặc đồng dạng liên quan?
• Những đặc điểm cấu trúc nào cho phép một loại thuốc phân biệt đồng dạng này với đồng dạng khác?
• Tính chọn lọc đồng dạng được đo lường và báo cáo như thế nào?
• Những ví dụ chọn lọc và không chọn lọc có thể dạy gì về lợi ích và giới hạn của sự phân biệt?

Key concepts

• Phân nhóm thụ thể
• Đồng dạng enzyme / isoenzyme
• Tính bổ sung của vị trí liên kết
• Tỷ lệ chọn lọc / độ chọn lọc gấp
• Tính chọn lọc của cyclooxygenase-1 so với cyclooxygenase-2
• Lập hồ sơ chọn lọc chất ức chế kinase
• Phối tử chọn lọc phân nhóm

Mechanisms

Sự phân biệt đồng dạng phát sinh vì các thành viên của một họ đích, mặc dù tương đồng, nhưng khác nhau ở các gốc amino acid nằm trong hoặc gần túi liên kết của chúng; một loại thuốc có hình dạng và hóa tính khai thác những khác biệt đó sẽ liên kết với một đồng dạng với ái lực cao hơn đồng dạng khác. Tính chọn lọc được biểu thị định lượng dưới dạng tỷ lệ ái lực liên kết hoặc hiệu lực ức chế giữa các đồng dạng. Hai ví dụ được nghiên cứu kỹ lưỡng là các enzyme cyclooxygenase, nơi các tác nhân ức chế ưu tiên COX-2 hơn COX-1 đã được phát triển để tách biệt tác dụng chống viêm khỏi các tác dụng trên dạ dày (FitzGerald & Patrono, 2001), và các protein kinase, nơi việc lập hồ sơ quy mô lớn đã định lượng mức độ rộng hay hẹp mà các chất ức chế phân bố hoạt động của chúng trên họ kinase (Karaman et al., 2008). Nhiều đích tác dụng quan trọng về mặt sinh lý, chẳng hạn như các thụ thể cặp đôi với protein G, bao gồm nhiều phân nhóm, vì vậy các phối tử chọn lọc phân nhóm là một mục tiêu chính của hóa dược (Sriram & Insel, 2018).

Clinical relevance

Việc một loại thuốc có phân biệt giữa các đồng dạng hay không là một phần của cách hiểu về tác dụng và mô hình tác dụng phụ có thể xảy ra của nó — ví dụ như lý do đằng sau các tác nhân ưu tiên COX-2. Mục này mô tả các cơ chế đó để tham khảo và đánh giá bằng chứng và không phải là cơ sở cho các quyết định điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Hồ sơ chọn lọc định lượng, được minh họa cho các chất ức chế kinase bởi Karaman et al. (2008), và các khảo sát họ đích như của Sriram và Insel (2018) về các thụ thể cặp đôi với protein G cung cấp cơ sở bằng chứng mô tả; các văn bản dược lý tiêu chuẩn như Dược lý học của Rang và Dale tổng hợp các khái niệm về phân nhóm thụ thể và isoenzyme. Đây là các hướng dẫn mang tính mô tả và giáo dục hơn là hướng dẫn lâm sàng.

History

Sự công nhận rằng các thụ thể và enzyme tồn tại dưới dạng các họ phân nhóm và đồng dạng đã diễn ra thông qua phân loại thụ thể vào thế kỷ XX và sau đó là nhân bản phân tử, điều này đã tiết lộ cơ sở di truyền của các phân nhóm mà dược lý học cổ điển đã suy luận về mặt chức năng. Câu chuyện về cyclooxygenase — việc phát hiện ra một đồng dạng thứ hai, COX-2, và việc thiết kế có chủ đích các tác nhân ưu tiên nó — đã trở thành một nghiên cứu điển hình mang tính bước ngoặt về lời hứa và giới hạn của sự phân biệt đồng dạng, và việc lập hồ sơ chọn lọc thông lượng cao sau đó đã làm cho phạm vi phổ đích của một loại thuốc có thể đo lường trực tiếp.

Debates

Tính chọn lọc đồng dạng có đáng tin cậy chuyển thành một hồ sơ lâm sàng rõ ràng hơn không?

Kinh nghiệm với COX-2 cho thấy rằng tính chọn lọc đối với một đồng dạng có thể làm thay đổi, nhưng không loại bỏ, các tác hại của thuốc, và việc tách biệt một tác dụng này khỏi tác dụng khác ở cấp độ phân tử không đảm bảo một sự cải thiện đơn giản trong sự cân bằng lợi ích và rủi ro của toàn bộ cơ thể; do đó, mức độ theo đuổi tính chọn lọc đồng dạng vẫn là một đánh giá tùy từng trường hợp.

Key figures

• Garret A. FitzGerald
• Carlo Patrono

Seminal works

• karaman-2008
• fitzgerald-patrono-2001
• sriram-2018

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa tính chọn lọc mục tiêu và phân biệt đồng dạng là gì?

Tính chọn lọc mục tiêu là sự ưu tiên rộng hơn của một loại thuốc đối với đích tác dụng dự định của nó so với các đích không liên quan, trong khi phân biệt đồng dạng là khả năng tinh vi hơn để ưu tiên một thành viên của một họ đích có liên quan chặt chẽ hơn so với các thành viên gần như giống hệt của nó.

Tại sao việc lựa chọn giữa các đồng dạng lại khó khăn?

Các đồng dạng chia sẻ phần lớn cấu trúc của chúng, vì vậy các vị trí liên kết của chúng chỉ khác nhau ở một số lượng nhỏ các gốc amino acid; một loại thuốc phải khai thác những khác biệt tinh tế đó, điều này đòi hỏi về mặt hóa học và thường chỉ có thể đạt được một phần.