Mối quan hệ thời gian và thời điểm xảy ra sự kiện

Mối quan hệ thời gian là yêu cầu rằng một biến cố bất lợi phải xảy ra sau, chứ không phải trước, việc tiếp xúc với thuốc và trong một khoảng thời gian có thể chấp nhận được về mặt sinh học. Bởi vì một nguyên nhân phải xảy ra trước kết quả của nó, thời gian là một tiêu chí mà nếu bị vi phạm, bản thân nó có thể làm cho nguyên nhân do thuốc trở nên không thể chấp nhận được, và nó là nền tảng cho mọi phương pháp đánh giá mối quan hệ nhân quả.

Definition

Mối quan hệ thời gian là tiêu chí mà một biến cố bất lợi phải bắt đầu sau khi thuốc được dùng và trong một khoảng thời gian tương thích với dược lý của thuốc và cơ chế dự kiến của phản ứng, cung cấp điều kiện thời gian cần thiết (mặc dù chưa đủ) để quy kết biến cố đó cho thuốc.

Scope

Mục này bao gồm vai trò của thời gian khởi phát, ý tưởng về một khoảng thời gian tiềm ẩn hợp lý cho các loại phản ứng khác nhau, và cách thời gian tương tác với liều lượng, thời gian sử dụng và việc ngừng thuốc. Đây là một tài liệu tham khảo về phương pháp luận đối với một tiêu chí nhân quả chứ không phải là hướng dẫn để diễn giải thời gian trong việc chăm sóc bệnh nhân cụ thể nào.

Core questions

• Tại sao tính ưu tiên về thời gian là điều kiện cần thiết cho nguyên nhân do thuốc?
• Điều gì được coi là thời gian khởi phát hợp lý về mặt sinh học đối với các loại phản ứng bất lợi khác nhau?
• Thời gian tương tác như thế nào với việc ngừng thuốc, liều lượng và thời gian tiếp xúc?
• Tại sao thời gian hợp lý là cần thiết nhưng không đủ để thiết lập mối quan hệ nhân quả?

Key concepts

• Tính ưu tiên về thời gian (nguyên nhân trước kết quả)
• Thời gian khởi phát / thời gian tiềm ẩn
• Khoảng thời gian tiềm ẩn hợp lý
• Phản ứng tức thì so với phản ứng chậm
• Phân loại phản ứng theo diễn biến thời gian
• Sự tương tác của thời gian với liều lượng và thời gian sử dụng
• Điều kiện cần nhưng không đủ

Mechanisms

Một biến cố bắt đầu trước khi dùng thuốc không thể do thuốc gây ra, vì vậy tính ưu tiên về thời gian là một điều kiện tiên quyết hợp lý để quy kết. Ngoài tính ưu tiên đơn thuần, khoảng thời gian giữa việc tiếp xúc và khởi phát phải phù hợp với cách phản ứng được cho là phát sinh: quá mẫn tức thì có thể xuất hiện trong vòng vài phút, các tác dụng độc hại phụ thuộc liều lượng tích lũy trong quá trình điều trị, và một số phản ứng đặc trưng bị trì hoãn từ vài ngày đến vài tuần hoặc chỉ xuất hiện sau khi ngừng thuốc. Các khuôn khổ phân loại phản ứng theo diễn biến thời gian của chúng, chẳng hạn như phương pháp liều lượng, diễn biến thời gian và tính nhạy cảm (DoTS), làm cho những kỳ vọng này trở nên rõ ràng để một khởi phát được quan sát có thể được đánh giá là hợp lý hoặc không hợp lý (Aronson & Ferner 2003). Thời gian hợp lý, được củng cố bởi việc ngừng thuốc nhất quán, củng cố suy luận nhân quả, nhưng vì nhiều nguyên nhân không do thuốc cũng có thể xảy ra sau khi tiếp xúc một cách ngẫu nhiên, nên thời gian thỏa đáng là cần thiết chứ không phải đủ (Hill 1965; Naranjo 1981).

Clinical relevance

Thời gian khởi phát được ghi lại trong mọi báo cáo an toàn trường hợp cá nhân và được chấm điểm trong các thuật toán có cấu trúc, vì vậy việc đánh giá tính hợp lý về thời gian là trọng tâm để đánh giá bằng chứng dược cảnh giác. Mục này giải thích cách thời gian được diễn giải như bằng chứng và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Bradford Hill đã liệt kê tính thời gian là một trong những cân nhắc mà ông sẽ nhấn mạnh đối với một diễn giải nhân quả, vì nguyên nhân phải xảy ra trước kết quả (Hill 1965). Trong đánh giá phản ứng thuốc, nguyên tắc này được vận hành thông qua các mục thời gian khởi phát trong các thuật toán như thang điểm Naranjo (Naranjo 1981) và thông qua phân loại diễn biến thời gian trong khuôn khổ DoTS (Aronson & Ferner 2003), cùng nhau làm cho thời gian trở thành một yếu tố thường xuyên, rõ ràng của việc quy kết.

History

Sự ưu việt của thời gian trong lý luận nhân quả đã được Bradford Hill trình bày rõ ràng cho dịch tễ học vào năm 1965, người đã chỉ ra tính thời gian là không thể thiếu. Các phương pháp an toàn thuốc sau đó đã đưa tiêu chí này vào: thuật toán năm 1981 của Naranjo đã chấm điểm xem sự kiện có xảy ra sau khi dùng thuốc hay không, và các phân loại sau này như DoTS đã tổ chức các phản ứng một cách rõ ràng theo diễn biến thời gian của chúng, tinh chỉnh khái niệm về một khoảng thời gian tiềm ẩn hợp lý.

Debates

Khoảng thời gian khởi phát hợp lý nên rộng đến mức nào?

Các phản ứng dao động từ tức thì đến chậm trễ, vì vậy một khoảng thời gian tiềm ẩn cố định có nguy cơ loại trừ các phản ứng chậm trễ thực sự hoặc chấp nhận các phản ứng ngẫu nhiên; các phân loại diễn biến thời gian cố gắng đặt ra các kỳ vọng cụ thể theo loại, nhưng việc đánh giá tính hợp lý cho một phản ứng bất thường vẫn là vấn đề của lý luận dược lý.

Key figures

• Austin Bradford Hill
• Cesar A. Naranjo
• Jeffrey K. Aronson
• Robin E. Ferner

Seminal works

• hill-1965
• naranjo-1981

Frequently asked questions

Tại sao thời gian lại quan trọng đến vậy trong đánh giá mối quan hệ nhân quả?

Bởi vì một nguyên nhân phải xảy ra trước kết quả của nó, một biến cố bất lợi bắt đầu trước khi dùng thuốc không thể được quy kết cho thuốc, và một khởi phát ngoài khoảng thời gian hợp lý về mặt sinh học làm suy yếu trường hợp nguyên nhân do thuốc.

Thời gian hợp lý có đủ để chứng minh một loại thuốc đã gây ra phản ứng không?

Không. Thời gian hợp lý là cần thiết nhưng không đủ, bởi vì các nguyên nhân không do thuốc cũng có thể xảy ra sau khi tiếp xúc một cách ngẫu nhiên; thời gian phải được kết hợp với việc ngừng thuốc, dùng lại thuốc và loại trừ các nguyên nhân thay thế.