Rối loạn biểu sinh hiếm gặp

Rối loạn biểu sinh hiếm gặp là những tình trạng bẩm sinh không phổ biến, trong đó bộ máy biểu sinh bị gián đoạn – thông qua việc in dấu gen bị lỗi hoặc thông qua các đột biến trong các gen ghi, đọc hoặc xóa các dấu hiệu biểu sinh. Kết quả là liều lượng gen bất thường hoặc điều hòa nhiễm sắc thể trong quá trình phát triển, như được thấy trong các rối loạn in dấu và trong các hội chứng như hội chứng Rett do đột biến protein gắn methyl-CpG MECP2 gây ra.

Definition

Rối loạn biểu sinh hiếm gặp là những tình trạng bẩm sinh không phổ biến phát sinh từ sự điều hòa biểu sinh bị gián đoạn – hoặc in dấu gen bất thường, trong đó sự biểu hiện của gen phụ thuộc vào cha mẹ gốc, hoặc đột biến trong các gen mã hóa bộ máy biểu sinh thiết lập, giải thích hoặc loại bỏ các dấu hiệu methyl hóa DNA và histone.

Scope

Mục này bao gồm hai cơ chế rộng của bệnh biểu sinh hiếm gặp – rối loạn in dấu gen và rối loạn do đột biến trong bộ máy biểu sinh – sử dụng các hội chứng in dấu và hội chứng Rett làm ví dụ đại diện. Đây là tài liệu tham khảo giáo dục mô tả cơ chế và khái niệm, không phải hướng dẫn lâm sàng để chẩn đoán hoặc quản lý.

Core questions

• In dấu gen làm cho một số rối loạn phụ thuộc vào cha mẹ gốc như thế nào?
• Đột biến trong bộ đọc các dấu hiệu biểu sinh có thể gây ra hội chứng phát triển như thế nào?
• Tại sao những tình trạng này được phân loại là biểu sinh chứ không phải thuần túy di truyền?
• Điều gì phân biệt rối loạn in dấu với rối loạn của bộ máy biểu sinh?

Key concepts

• In dấu gen
• Hiệu ứng cha mẹ gốc
• Rối loạn in dấu
• Protein gắn methyl-CpG (MECP2)
• Đột biến trong các gen bộ máy biểu sinh
• Thay đổi biểu sinh bẩm sinh so với soma

Mechanisms

Hai con đường chính tạo ra bệnh biểu sinh hiếm gặp. Trong in dấu gen, một số gen chỉ được biểu hiện từ nhiễm sắc thể được thừa hưởng từ mẹ hoặc từ cha do các dấu hiệu biểu sinh đặc trưng của cha mẹ; mất, nhân đôi hoặc methyl hóa sai của một vùng in dấu làm rối loạn liều lượng gen và gây ra rối loạn in dấu. Trong con đường thứ hai, gen bị ảnh hưởng mã hóa một phần của bộ máy biểu sinh – ví dụ MECP2, một protein gắn methyl-CpG đọc methyl hóa DNA – và đột biến của nó, như trong hội chứng Rett, làm gián đoạn việc giải thích các dấu hiệu biểu sinh trên toàn bộ gen và làm suy giảm sự phát triển thần kinh. Trong cả hai con đường, tổn thương chính nằm ở sự điều hòa biểu sinh chứ không phải ở nội dung mã hóa của các gen được điều hòa.

Clinical relevance

Những rối loạn này minh họa cách sự gián đoạn điều hòa biểu sinh có thể gây ra các hội chứng lâm sàng xác định và cung cấp thông tin cho xét nghiệm chẩn đoán di truyền và biểu sinh. Mục này mô tả các cơ chế cơ bản chỉ để định hướng giáo dục và không cung cấp tiêu chí chẩn đoán hoặc khuyến nghị quản lý cho bất kỳ cá nhân nào.

Epidemiology

Mỗi rối loạn này đều hiếm gặp riêng lẻ. Các rối loạn in dấu và rối loạn bộ máy biểu sinh đơn gen như hội chứng Rett xảy ra với tần suất dân số thấp; số liệu tỷ lệ mắc và tỷ lệ hiện mắc chính xác là đặc trưng của từng tình trạng và được báo cáo trong tài liệu lâm sàng chuyên biệt chứ không được tóm tắt ở đây.

History

Việc nhận ra rằng in dấu có thể gây bệnh theo sau việc phát hiện các hiệu ứng cha mẹ gốc trong các hội chứng ở người, và lĩnh vực này được mở rộng khi Amir và các đồng nghiệp đã chỉ ra vào năm 1999 rằng hội chứng Rett là kết quả của các đột biến trong MECP2, một bộ đọc methyl hóa DNA. Các bài đánh giá của Robertson và Feinberg sau đó đã đặt những tình trạng bẩm sinh hiếm gặp này vào bối cảnh rộng hơn về cách sự điều hòa biểu sinh bị gián đoạn góp phần vào bệnh tật ở người.

Key figures

• Huda Zoghbi
• Ruthie Amir
• Adrian Bird
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• amir-1999
• robertson-2005
• feinberg-2018

Frequently asked questions

Điều gì làm cho một rối loạn là biểu sinh chứ không phải di truyền?

Trong một rối loạn biểu sinh, vấn đề nằm ở cách các gen được điều hòa – ví dụ các dấu hiệu in dấu bất thường hoặc một bộ đọc lỗi của các dấu hiệu đó – chứ không chỉ ở trình tự mã hóa của các gen có biểu hiện bị ảnh hưởng.

Tại sao một số rối loạn phụ thuộc vào việc nhiễm sắc thể đến từ cha hay mẹ?

Các gen được in dấu mang các dấu hiệu biểu sinh đặc trưng của cha mẹ và thường chỉ được biểu hiện từ một bản sao của cha mẹ, vì vậy một lỗi xóa hoặc methyl hóa có những hậu quả khác nhau tùy thuộc vào việc bản sao bị ảnh hưởng là của mẹ hay của cha.