Rối loạn in dấu gen

Rối loạn in dấu gen là một nhóm các tình trạng bẩm sinh do sự xáo trộn biểu hiện đặc hiệu theo cha mẹ của các gen đã được in dấu. Chúng có chung một logic: một locus in dấu gen lẽ ra chỉ hoạt động từ một alen của cha mẹ thì bị mất, nhân đôi hoặc bị thiết lập sai lệch về mặt biểu sinh, làm mất cân bằng liều lượng gen biểu hiện từ mẹ và từ cha. Kết quả là một tập hợp các hội chứng chồng chéo thường ảnh hưởng đến sự tăng trưởng, chuyển hóa và phát triển thần kinh.

Definition

Rối loạn in dấu gen là các tình trạng bẩm sinh do sự gián đoạn biểu hiện đơn alen, đặc hiệu theo nguồn gốc cha mẹ của các gen đã được in dấu, thông qua các thay đổi di truyền hoặc biểu sinh làm mất cân bằng sự đóng góp của các alen từ mẹ và từ cha.

Scope

Chủ đề này mô tả các rối loạn in dấu gen như một nhóm: các con đường phân tử làm xáo trộn các locus in dấu gen, các kiểu hình lâm sàng chồng chéo và đôi khi đối xứng mà chúng tạo ra, và cách các thay đổi phân tử đối ứng tại một vùng có thể tạo ra các kiểu hình đối lập. Đây là một tổng quan tham khảo về loại này và không cung cấp tiêu chí chẩn đoán, quy trình xét nghiệm hoặc hướng dẫn điều trị cho bất kỳ tình trạng cụ thể nào.

Core questions

• Những thay đổi phân tử nào có thể làm xáo trộn một locus in dấu gen?
• Tại sao các rối loạn in dấu gen lại có các đặc điểm lâm sàng chồng chéo và đôi khi đối lập?
• Làm thế nào các thay đổi đối ứng tại một vùng nhiễm sắc thể có thể gây ra hai hội chứng khác nhau?
• Tại sao nguồn gốc cha mẹ của một thay đổi lại quyết định rối loạn?

Key concepts

• Mất in dấu gen
• Dị bội đơn cha mẹ
• Đột biến biểu sinh tại một vùng được methyl hóa khác biệt
• Mất đoạn hoặc lặp đoạn nhỏ của một cụm gen in dấu
• Kiểu hình đối ứng (ảnh gương)
• Rối loạn in dấu gen đa locus
• Ảnh hưởng đến tăng trưởng và phát triển thần kinh

Mechanisms

Một số con đường phân tử riêng biệt hội tụ vào cùng một kết quả là liều lượng gen in dấu bị mất cân bằng. Dị bội đơn cha mẹ (uniparental disomy) cung cấp cả hai bản sao của một nhiễm sắc thể hoặc vùng từ một cha mẹ, do đó sự pha trộn bình thường của các gen biểu hiện từ mẹ và từ cha bị mất. Mất đoạn hoặc lặp đoạn có thể loại bỏ hoặc thêm một gen in dấu hoặc vùng điều hòa của nó. Đột biến biểu sinh (epimutations) làm thay đổi sự methyl hóa của một vùng được methyl hóa khác biệt (differentially methylated region) để một alen hoạt động như thể nó đến từ cha mẹ sai. Bởi vì các gen in dấu được sắp xếp thành các cụm được điều chỉnh bởi các vùng kiểm soát in dấu chung, các thay đổi phân tử đối lập tại một vùng, chẳng hạn như tăng hoặc mất methyl hóa, có thể dẫn đến các hình ảnh lâm sàng đối ứng, và một số bệnh nhân biểu hiện sự xáo trộn tại nhiều locus in dấu cùng một lúc. Chủ đề thống nhất là sự gián đoạn biểu hiện đặc hiệu theo cha mẹ chứ không phải là một khiếm khuyết gen đơn lẻ.

Clinical relevance

Các rối loạn in dấu gen minh họa, trong bệnh tật ở người, cách điều hòa biểu sinh và biểu hiện theo nguồn gốc cha mẹ chuyển thành kiểu hình, và chúng là một yếu tố quan trọng cần xem xét khi các đặc điểm tăng trưởng hoặc phát triển thần kinh gợi ý một vấn đề về locus in dấu gen. Mục này giải thích loại bệnh cho mục đích giáo dục và tham khảo; nó không mang tính quy định và không thay thế cho việc đánh giá lâm sàng, quyết định xét nghiệm di truyền hoặc quản lý bởi các chuyên gia có trình độ.

Epidemiology

Các rối loạn in dấu gen được công nhận là những tình trạng bẩm sinh hiếm gặp riêng lẻ, nhưng xét về tổng thể, chúng là một nguyên nhân đáng kể gây ra các rối loạn tăng trưởng và phát triển thần kinh, và số lượng các tình trạng được công nhận và các locus bị ảnh hưởng đã tăng lên khi chẩn đoán phân tử được cải thiện.

Evidence & guidelines

Các rối loạn in dấu gen được mô tả trong tài liệu di truyền học như một nhóm gắn kết được xác định bởi các cơ chế phân tử chung ảnh hưởng đến các locus in dấu gen; bài đánh giá của Eggermann và các cộng sự tóm tắt sự phân nhóm này và các kiểu hình phân tử và lâm sàng chồng chéo của nó. Mục này không tái tạo các thuật toán chẩn đoán cụ thể hoặc các khuyến nghị thực hành lâm sàng.

History

Các hội chứng liên quan đến in dấu gen riêng lẻ đã được mô tả lâm sàng trước khi cơ sở chung của chúng được hiểu rõ. Khi các công cụ phân tử tiết lộ dị bội đơn cha mẹ, đột biến biểu sinh và các thay đổi cấu trúc tại các locus in dấu gen trong suốt những năm 1990 và 2000, các tình trạng này ngày càng được công nhận là một nhóm liên kết chứ không phải là các hội chứng riêng lẻ, một quan điểm thống nhất được củng cố trong các bài đánh giá như của Eggermann và các cộng sự (2015).

Key figures

• Thomas Eggermann
• Eamonn R. Maher
• Irène Netchine
• Deborah J. G. Mackay

Seminal works

• eggermann-2015
• peters-2014
• reik-walter-2001

Frequently asked questions

Điều gì gắn kết các rối loạn in dấu gen khác nhau?

Tất cả chúng đều bắt nguồn từ sự xáo trộn của các gen đã được in dấu, những gen này thường chỉ được biểu hiện từ một alen của cha mẹ. Bất kể thay đổi phân tử cụ thể là gì, kết quả chung là sự mất cân bằng về liều lượng gen biểu hiện từ mẹ so với từ cha.

Làm thế nào một vùng nhiễm sắc thể có thể gây ra hai hội chứng đối lập?

Các vùng in dấu gen chứa các gen có tác dụng đối lập được biểu hiện từ các alen khác nhau của cha mẹ. Một thay đổi phân tử làm tăng hoạt động của một tập hợp gen từ cha mẹ sẽ tạo ra một kiểu hình, trong khi thay đổi đối ứng sẽ tạo ra một kiểu hình ảnh gương, do đó cùng một vùng có thể là nguyên nhân của hai rối loạn riêng biệt.