Methyl hóa và làm im lặng đảo CpG

Các đảo CpG là những đoạn DNA giàu CG được tìm thấy ở các vùng khởi động (promoter) của nhiều gen; trong các tế bào bình thường, chúng thường không bị methyl hóa, cho phép phiên mã. Khi một đảo như vậy bị methyl hóa dày đặc, gen liên quan thường bị làm im lặng. Chủ đề này giải thích cách methyl hóa đảo CpG bất thường làm tắt các gen — một cơ chế trung tâm trong việc làm im lặng các gen ức chế khối u trong bệnh ung thư.

Definition

Đảo CpG là một vùng DNA có tần số dinucleotide CpG cao, thường nằm ở các promoter gen; methyl hóa đảo CpG đề cập đến việc bổ sung các nhóm methyl vào các cytosine trong một đảo như vậy, khi dày đặc tại một promoter, thường liên quan đến việc làm im lặng phiên mã ổn định của gen tương ứng.

Scope

Mục này bao gồm định nghĩa về đảo CpG, trạng thái không methyl hóa bình thường của các đảo promoter, mối liên hệ giữa methyl hóa đảo dày đặc và làm im lặng phiên mã, và vai trò của tăng methyl hóa promoter trong việc bất hoạt các gen ức chế khối u. Đây là một tài liệu tham khảo về cơ chế và không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Tại sao hầu hết các đảo CpG promoter thường không bị methyl hóa?
• Methyl hóa đảo dày đặc dẫn đến làm im lặng gen như thế nào?
• Tăng methyl hóa promoter bất hoạt các gen ức chế khối u như thế nào?
• Tại sao tăng methyl hóa có thể thay thế cho một đột biến mã hóa trong ung thư?

Key concepts

• Dinucleotide CpG
• Đảo CpG promoter
• Trạng thái hoạt động không methyl hóa
• Tăng methyl hóa promoter
• Làm im lặng phiên mã
• Bất hoạt gen ức chế khối u
• Bất hoạt hai lần đánh

Mechanisms

Các đảo CpG tại các promoter gen thường được bảo vệ khỏi quá trình methyl hóa, giữ cho chromatin cục bộ mở và gen có thể phiên mã. Khi các DNA methyltransferase methyl hóa các cytosine trên một đảo như vậy, DNA bị methyl hóa sẽ tuyển mộ các protein liên kết methyl và chromatin ức chế, promoter được đóng gói vào một cấu hình đóng, và quá trình phiên mã bị ngừng lại. Trong bệnh ung thư, sự tăng methyl hóa bất thường này làm im lặng các gen ức chế khối u, cung cấp một giải pháp thay thế cho đột biến xóa hoặc bất hoạt; kết hợp với việc mất allele còn lại, tăng methyl hóa promoter có thể hoàn thành quá trình bất hoạt hai lần đánh (two-hit inactivation) của một gen ức chế khối u.

Clinical relevance

Tăng methyl hóa promoter của các gen cụ thể được nghiên cứu như một dấu ấn sinh học trong mô và tuần hoàn để phát hiện và phân loại ung thư. Mục này mô tả cơ chế cơ bản cho mục đích giáo dục và không cấu thành lời khuyên chẩn đoán hoặc điều trị.

Epidemiology

Tăng methyl hóa đảo CpG promoter bất thường của các gen ức chế khối u được quan sát thấy trong nhiều loại ung thư ở người; các gen cụ thể bị làm im lặng và tần suất methyl hóa của chúng khác nhau tùy theo loại khối u và được trình bày chi tiết trong các tài liệu chuyên biệt về bệnh.

History

Sau khi phát hiện sự giảm methyl hóa toàn cầu trong các khối u, các nhà nghiên cứu đã xác định sự tăng methyl hóa cục bộ nghịch lý của các đảo CpG promoter và liên kết nó với việc làm im lặng gen. Bài đánh giá năm 2003 của Herman và Baylin đã củng cố tăng methyl hóa promoter như một cơ chế làm im lặng gen trong ung thư, và việc lập bản đồ epigenome sau đó đã đặt nó vào bối cảnh rộng hơn của các thay đổi methyl hóa DNA được mô tả bởi Jones, Baylin và Esteller.

Debates

Tăng methyl hóa promoter là nguyên nhân hay dấu hiệu của sự làm im lặng?

Việc methyl hóa đảo dày đặc khởi đầu sự làm im lặng hay thay vào đó khóa chặt một trạng thái im lặng được thiết lập bởi các thay đổi chromatin khác đã được tranh luận, với bằng chứng cho thấy methyl hóa vừa theo sau vừa củng cố chromatin ức chế tại các promoter dễ bị tổn thương.

Key figures

• Stephen Baylin
• James Herman
• Peter A. Jones
• Adrian Bird

Seminal works

• jones-baylin-2002
• herman-baylin-2003
• esteller-2007

Frequently asked questions

Methyl hóa đảo CpG có luôn làm im lặng một gen không?

Methyl hóa dày đặc của một đảo CpG promoter thường liên quan đến việc làm im lặng, nhưng không phải mọi vị trí CpG hoặc mọi đảo đều hoạt động theo cùng một cách; mối liên hệ làm im lặng mạnh mẽ chủ yếu dành cho methyl hóa dày đặc của các đảo liên quan đến promoter.

Làm thế nào methyl hóa có thể bất hoạt một gen mà không làm đột biến nó?

Methyl hóa tuyển mộ chromatin ức chế làm đóng promoter và chặn phiên mã, do đó sản phẩm của gen bị mất mặc dù trình tự mã hóa của nó còn nguyên vẹn.