Biểu sinh học trong bệnh tật và ung thư

Lĩnh vực này tập hợp các chủ đề liên quan đến các cơ chế biểu sinh — methyl hóa DNA, biến đổi histone và tái cấu trúc chất nhiễm sắc — với bệnh tật ở người, trong đó ung thư là ví dụ trung tâm và được mô tả rõ nhất. Nó coi sự thay đổi biểu sinh là một lớp điều hòa gen có thể di truyền nhưng có khả năng đảo ngược, mà sự gián đoạn của nó góp phần gây ra bệnh ác tính và một danh sách ngày càng tăng các rối loạn phát triển và mắc phải.

Definition

Biểu sinh học trong bệnh tật đề cập đến việc nghiên cứu cách các thay đổi trong biểu hiện gen không được mã hóa trong chính trình tự DNA — chủ yếu là methyl hóa DNA bất thường và biến đổi histone — thúc đẩy hoặc góp phần vào các trạng thái bệnh lý, nổi bật nhất là ung thư.

Scope

Lĩnh vực này định hướng người đọc về biểu sinh học ung thư, sự bất hoạt của các gen ức chế khối u thông qua methyl hóa đảo CpG ở vùng promoter, việc nhắm mục tiêu điều trị các enzyme biến đổi chất nhiễm sắc, và các rối loạn bẩm sinh hiếm gặp do đột biến trong bộ máy biểu sinh. Đây là một tổng quan tham khảo; các yếu tố thiết yếu chi tiết nằm trong các mục chủ đề riêng lẻ bên dưới.

Sub-topics

• Cancer Epigenetics
• CpG Island Methylation and Silencing
• Chromatin-Modifying Drugs and HDAC Inhibitors
• Rare Epigenetic Disorders

Core questions

• Các thay đổi biểu sinh khác với đột biến di truyền như thế nào trong việc gây bệnh?
• Tại sao ung thư lại cho thấy cả sự giảm methyl hóa toàn cầu và tăng methyl hóa promoter cục bộ?
• Những thay đổi biểu sinh liên quan đến bệnh nào là nguyên nhân so với hậu quả?
• Điều gì làm cho khả năng đảo ngược của các dấu hiệu biểu sinh trở nên hấp dẫn về mặt điều trị?

Key concepts

• Rối loạn điều hòa biểu sinh như một dấu hiệu của ung thư
• Khả năng đảo ngược của các dấu hiệu biểu sinh
• Bất hoạt gen ức chế khối u
• Giảm methyl hóa toàn cầu so với tăng methyl hóa cục bộ
• Đột biến trong các gen bộ máy biểu sinh
• Dấu ấn sinh học biểu sinh

Mechanisms

Sự thay đổi biểu sinh liên quan đến bệnh tật hoạt động thông qua cùng một bộ máy duy trì điều hòa gen bình thường. Trong ung thư, bộ gen thường cho thấy sự mất methyl hóa DNA trên diện rộng (giảm methyl hóa), có thể làm mất ổn định nhiễm sắc thể và tái hoạt hóa các vùng thường im lặng, cùng với sự tăng methyl hóa dày đặc của các đảo CpG ở vùng promoter của các gen ức chế khối u, làm bất hoạt chúng mà không làm thay đổi trình tự cơ bản. Các kiểu biến đổi histone và các phức hợp tái cấu trúc chất nhiễm sắc cũng bị xáo trộn. Bởi vì các dấu hiệu này được tạo ra và xóa bỏ bởi các enzyme, các thay đổi về nguyên tắc có thể đảo ngược, điều này phân biệt chúng với các đột biến di truyền cố định và là nền tảng của liệu pháp biểu sinh.

Clinical relevance

Các thay đổi biểu sinh cung cấp các dấu ấn sinh học chẩn đoán và tiên lượng và là cơ sở của một loại liệu pháp nhắm mục tiêu chất nhiễm sắc mới nổi. Mục này mô tả cách sự gián đoạn biểu sinh liên quan đến bệnh tật nhằm mục đích định hướng giáo dục; nó không phải là hướng dẫn lâm sàng và không chỉ đạo chẩn đoán hoặc điều trị cho bất kỳ cá nhân nào.

Epidemiology

Các thay đổi biểu sinh được phát hiện ở hầu hết tất cả các bệnh ung thư ở người đã được nghiên cứu, và sự rối loạn điều hòa biểu sinh ngày càng được công nhận trong các hội chứng phát triển, bệnh chuyển hóa và thần kinh. Tần suất chính xác trong quần thể thay đổi tùy theo bệnh và được đề cập trong các mục chủ đề liên quan chứ không được tóm tắt ở đây.

History

Mối liên hệ giữa biểu sinh học và bệnh tật được thiết lập thông qua nghiên cứu ung thư từ những năm 1980 trở đi, khi sự giảm methyl hóa toàn cầu và tăng methyl hóa đặc hiệu gen lần đầu tiên được ghi nhận trong các khối u. Các đánh giá liên tiếp của Jones và Baylin, Esteller, và Feinberg đã tổng hợp những phát hiện này thành một bức tranh mạch lạc trong đó các tổn thương biểu sinh và di truyền hợp tác trong bệnh tật, và mở rộng khuôn khổ ra ngoài ung thư sang các rối loạn khác ở người.

Key figures

• Manel Esteller
• Stephen Baylin
• Peter A. Jones
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• jones-baylin-2007
• esteller-2008
• feinberg-2018

Frequently asked questions

Sự thay đổi biểu sinh khác với đột biến di truyền như thế nào?

Đột biến di truyền làm thay đổi trình tự DNA, trong khi sự thay đổi biểu sinh làm thay đổi cách các gen được biểu hiện — ví dụ thông qua methyl hóa DNA hoặc biến đổi histone — mà không làm thay đổi trình tự, và những thay đổi như vậy thường có khả năng đảo ngược.

Tại sao ung thư là ví dụ trung tâm trong lĩnh vực này?

Ung thư là bệnh mà các thay đổi biểu sinh đã được lập bản đồ kỹ lưỡng nhất, cho thấy cả sự giảm methyl hóa trên toàn bộ bộ gen và sự bất hoạt cục bộ của các gen ức chế khối u, điều này đã biến nó thành mô hình để hiểu biểu sinh học trong bệnh tật một cách rộng rãi hơn.