Di truyền biểu sinh và Trí nhớ tế bào
Di truyền biểu sinh và trí nhớ tế bào liên quan đến cách một tế bào duy trì chương trình biểu hiện gen và bản sắc của nó qua các lần phân chia tế bào mà không làm thay đổi trình tự DNA cơ bản. Cùng một bộ gen có thể quy định một tế bào gan hoặc một tế bào thần kinh vì các trạng thái nhiễm sắc thể – các kiểu mẫu methyl hóa DNA, biến đổi histone và tổ chức bậc cao hơn – được truyền qua quá trình nhân đôi DNA và nguyên phân, mang lại cho các tế bào con một “ký ức” về các quyết định điều hòa được đưa ra bởi tế bào mẹ của chúng.
Definition
Di truyền biểu sinh là sự truyền các trạng thái biểu hiện gen hoặc cấu hình nhiễm sắc thể từ một tế bào sang các tế bào con của nó (hoặc, trong một số trường hợp, qua các thế hệ) thông qua các cơ chế khác ngoài sự thay đổi trình tự DNA; trí nhớ tế bào là sự tồn tại của các trạng thái đó làm nền tảng cho bản sắc tế bào ổn định.
Scope
Lĩnh vực này định hướng người đọc về các cơ chế cho phép các trạng thái nhiễm sắc thể tồn tại qua chu kỳ tế bào: cách các dấu hiệu được sao chép tại chạc nhân đôi, cách các hệ thống Polycomb và Trithorax khóa các trạng thái bị ức chế và hoạt động, và cách tổ chức nhiễm sắc thể và các chất ngưng tụ sinh học phân tử góp phần tạo nên các miền ổn định. Nó coi trí nhớ tế bào như một chủ đề tham khảo trong di truyền học phân tử và sinh học phát triển hơn là hướng dẫn lâm sàng.
Sub-topics
Core questions
- Các dấu hiệu nhiễm sắc thể được sao chép sang các sợi con như thế nào để các trạng thái biểu hiện tồn tại sau quá trình nhân đôi DNA?
- Hệ thống nào đọc và ghi lại một dấu hiệu để làm cho nó tự duy trì thay vì bị pha loãng ở mỗi lần phân chia?
- Các phức hợp Polycomb và Trithorax thiết lập và duy trì các trạng thái bị ức chế so với trạng thái hoạt động có thể di truyền như thế nào?
- Tổ chức nhiễm sắc thể bậc cao hơn và sự phân tách pha đóng vai trò gì trong việc ổn định trí nhớ?
Key concepts
- Tính di truyền nguyên phân của các trạng thái nhiễm sắc thể
- Duy trì methyl hóa DNA
- Các biến đổi histone và mã histone
- Hệ thống trí nhớ Polycomb (ức chế) và Trithorax (hoạt động)
- Sự truyền bá dấu hiệu liên kết với nhân đôi
- Dị nhiễm sắc thể và các miền nhiễm sắc thể bậc cao hơn
- Các chất ngưng tụ sinh học phân tử và sự phân tách pha
Key theories
- Tự khuôn mẫu đọc-ghi của các dấu hiệu nhiễm sắc thể
- Một đề xuất trung tâm là các trạng thái nhiễm sắc thể có thể di truyền là tự duy trì vì enzyme ghi một dấu hiệu được tuyển dụng bởi chính dấu hiệu đó đã có sẵn (một vòng lặp phản hồi tích cực hoặc đọc-ghi), cho phép một trạng thái được khôi phục trên nhiễm sắc thể mới nhân đôi thay vì bị pha loãng.
- Giả thuyết mã histone
- Giả thuyết mã histone cho rằng sự kết hợp của các biến đổi histone được đọc bởi các protein hiệu ứng để quy định các trạng thái hạ nguồn khác biệt, cung cấp một lớp thông tin có thể mã hóa và giúp truyền bá các chương trình biểu hiện.
Mechanisms
Trí nhớ tế bào dựa trên một số cơ chế liên kết chặt chẽ. Methyl hóa DNA được sao chép bán bảo toàn, với bộ máy duy trì nhận diện các vị trí CpG bán methyl hóa sau khi nhân đôi. Các biến đổi histone không được sao chép trực tiếp theo khuôn mẫu, vì vậy các histone mẹ được tái chế lên các sợi con và đóng vai trò là hạt giống từ đó các enzyme “ghi” khôi phục kiểu mẫu cục bộ; nhiều enzyme “ghi” được tuyển dụng bởi chính sản phẩm của chúng, tạo ra các vòng lặp “đọc-ghi” tự củng cố. Các phức hợp ức chế Polycomb lắng đọng và truyền bá methyl hóa H3K27 để duy trì các trạng thái bị im lặng, trong khi hoạt động của nhóm Trithorax duy trì các trạng thái hoạt động đối lập. Tổ chức bậc cao hơn – các miền dị nhiễm sắc thể và, trong một số mô hình, các chất ngưng tụ phân tách pha – có thể đệm và lan truyền các trạng thái này qua các vùng nhiễm sắc thể, góp phần vào sự ổn định của chúng qua quá trình phân chia.
Clinical relevance
Các trạng thái nhiễm sắc thể ổn định nhưng có thể đảo ngược là nền tảng của sự biệt hóa bình thường, và sự gián đoạn của chúng được mô tả trong bệnh ung thư và các rối loạn phát triển, đó là lý do tại sao lĩnh vực này là một phần của giáo dục di truyền học cơ bản. Mục này giải thích cách trí nhớ tế bào được tạo ra và duy trì; nó mô tả sinh học và không phải là cơ sở cho chẩn đoán hoặc quyết định điều trị cá nhân.
History
Ý tưởng rằng các trạng thái biểu hiện gen có thể được di truyền mà không thay đổi trình tự DNA đã phát triển từ công trình nghiên cứu về nhiễm sắc thể và sự biến đổi hiệu ứng vị trí vào thế kỷ XX, được làm rõ hơn nhờ việc phát hiện ra cơ chế duy trì methyl hóa DNA và các hệ thống trí nhớ Polycomb và Trithorax ở ruồi giấm Drosophila, và được định hình lại theo thuật ngữ phân tử bởi đề xuất mã histone vào khoảng năm 2000. Các công trình tiếp theo đã kết nối sự truyền bá dấu hiệu với chạc nhân đôi và, gần đây hơn, với tổ chức nhiễm sắc thể bậc cao hơn và các chất ngưng tụ sinh học phân tử.
Key figures
- C. David Allis
- Thomas Jenuwein
- Danny Reinberg
- Genevieve Almouzni
- Robin Allshire
Related topics
Seminal works
- allis-jenuwein-2001
- kouzarides-2007
- margueron-reinberg-2011
- probst-2009
Frequently asked questions
- Làm thế nào DNA giống hệt nhau có thể tạo ra nhiều loại tế bào ổn định khác nhau?
- Các loại tế bào khác nhau mang các trạng thái nhiễm sắc thể khác nhau – các kiểu mẫu methyl hóa DNA và biến đổi histone – trên cùng một trình tự DNA, và các trạng thái này được truyền qua quá trình phân chia tế bào để mỗi dòng tế bào ghi nhớ bản sắc của nó.
- Trí nhớ biểu sinh có vĩnh viễn không?
- Nó ổn định nhưng nhìn chung có thể đảo ngược: các trạng thái nhiễm sắc thể có thể được duy trì qua nhiều lần phân chia nhưng cũng có thể được đặt lại hoặc tái lập trình, ví dụ trong quá trình phát triển hoặc tái lập trình thực nghiệm.