Kiểm soát chất lượng protein và đáp ứng protein không gấp cuộn

Kiểm soát chất lượng protein bao gồm các hệ thống giám sát phát hiện các protein bị gấp cuộn sai và quyết định số phận của chúng. Trong lưới nội chất, nơi nhiều protein tiết và protein màng gấp cuộn và hình thành các liên kết disulfide, sự tích tụ của các protein không gấp cuộn kích hoạt đáp ứng protein không gấp cuộn (UPR), một mạng lưới tín hiệu giúp khôi phục sự cân bằng gấp cuộn hoặc, nếu căng thẳng kéo dài, khiến tế bào đi vào quá trình chết theo chương trình.

Definition

Kiểm soát chất lượng protein lưới nội chất là tập hợp các cơ chế giám sát quá trình gấp cuộn trong lưới nội chất; đáp ứng protein không gấp cuộn là mạng lưới tín hiệu căng thẳng, được truyền chủ yếu thông qua IRE1, PERK và ATF6, điều chỉnh khả năng gấp cuộn, dịch mã và thoái hóa khi các protein không gấp cuộn tích tụ.

Scope

Mục này đề cập đến quá trình gấp cuộn và biến đổi protein oxy hóa trong lưới nội chất, sự nhận diện các protein bị gấp cuộn sai, ba nhánh của UPR, và sự thoái hóa liên quan đến lưới nội chất (ERAD). Đây là một tổng quan tham khảo về hóa sinh kiểm soát chất lượng lưới nội chất và không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Protein được gấp cuộn và trưởng thành oxy hóa trong lưới nội chất như thế nào?
• Tế bào cảm nhận sự tích tụ của các protein không gấp cuộn như thế nào?
• Các nhánh UPR khôi phục cân bằng nội môi gấp cuộn như thế nào?
• Các protein lưới nội chất bị gấp cuộn sai nghiêm trọng được nhận diện và thoái hóa như thế nào?

Key concepts

• Môi trường gấp cuộn của lưới nội chất
• Sự hình thành liên kết disulfide và protein disulfide isomerase
• Cảm biến BiP/GRP78
• IRE1 và cắt nối XBP1
• PERK và phosphoryl hóa eIF2-alpha
• Xử lý ATF6
• Thoái hóa liên quan đến lưới nội chất (ERAD)
• Thích nghi so với chết theo chương trình

Key theories

Tín hiệu UPR ba nhánh

Căng thẳng lưới nội chất được truyền bởi ba cảm biến, IRE1, PERK và ATF6, cùng nhau làm giảm dòng protein đi vào, mở rộng khả năng gấp cuộn và tăng cường thoái hóa; sự hoạt hóa kéo dài làm thay đổi kết quả từ thích nghi sang chết theo chương trình.

Thoái hóa liên quan đến lưới nội chất (ERAD)

Các protein lưới nội chất bị gấp cuộn sai được nhận diện, vận chuyển ngược trở lại bào tương, được gắn ubiquitin và bị thoái hóa bởi proteasome, liên kết kiểm soát chất lượng lưới nội chất với hệ thống ubiquitin-proteasome.

Mechanisms

Các protein tiết và protein màng gấp cuộn trong lòng lưới nội chất, nơi các điều kiện oxy hóa và các enzyme như protein disulfide isomerase xúc tác và sắp xếp lại các liên kết disulfide, và các chaperone lectin hỗ trợ quá trình gấp cuộn glycoprotein. Chaperone BiP/GRP78 liên kết với các vùng kỵ nước lộ ra; khi các protein không gấp cuộn tích tụ, BiP phân bố lại và ba cảm biến UPR được kích hoạt. IRE1 cắt nối mRNA XBP1 để tạo ra một yếu tố phiên mã giúp mở rộng khả năng của lưới nội chất. PERK phosphoryl hóa eIF2-alpha để làm giảm dịch mã tổng quát trong khi ưu tiên chọn lọc các thông điệp đáp ứng căng thẳng. ATF6 di chuyển đến bộ Golgi để được hoạt hóa bằng cách phân giải protein thành một yếu tố phiên mã. Cùng nhau, các nhánh này làm giảm tải lượng protein, tăng cường các chaperone và enzyme gấp cuộn, và điều hòa tăng ERAD, giúp vận chuyển ngược các protein bị gấp cuộn sai nghiêm trọng để thoái hóa bởi ubiquitin-proteasome. Nếu căng thẳng không được giải quyết, tín hiệu sẽ thúc đẩy quá trình chết theo chương trình.

Clinical relevance

Căng thẳng lưới nội chất mãn tính và hoạt hóa UPR được nghiên cứu trong các bệnh chuyển hóa, thoái hóa thần kinh và các bệnh khác, và con đường này là một lĩnh vực nghiên cứu chuyển dịch. Mục này trình bày sinh học tế bào cơ bản và không cung cấp các khuyến nghị chẩn đoán hoặc điều trị.

Evidence & guidelines

Mô hình được tóm tắt ở đây dựa trên các nghiên cứu sinh học phân tử và tế bào về tín hiệu căng thẳng lưới nội chất và ERAD, được Ron và Walter, và Schröder và Kaufman tổng quan; nó không bắt nguồn từ các hướng dẫn lâm sàng.

History

UPR lần đầu tiên được định nghĩa ở nấm men thông qua cảm biến IRE1, sau đó được mở rộng sang động vật có vú với việc phát hiện PERK và ATF6 và sự cắt nối XBP1 được điều hòa vào cuối những năm 1990 và những năm 2000. Song song đó, sự thoái hóa liên quan đến lưới nội chất được đặc trưng là con đường mà các protein lưới nội chất bị gấp cuộn sai được đưa trở lại bào tương để bị phá hủy bởi proteasome, tích hợp kiểm soát chất lượng lưới nội chất với mạng lưới cân bằng protein rộng lớn hơn.

Debates

Điều gì quyết định sự chuyển đổi từ UPR thích nghi sang chết tế bào?

Việc thời gian và cường độ của mỗi nhánh UPR được tích hợp như thế nào để đẩy một tế bào từ việc khôi phục cân bằng nội môi sang chết theo chương trình vẫn chưa được giải quyết hoàn toàn, với sự phân rã khác biệt của các sản phẩm IRE1 so với PERK được đề xuất là một yếu tố.

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Randal J. Kaufman
• Kazutoshi Mori
• Jeffrey L. Brodsky

Seminal works

• ron2007
• walter2011
• schroder2005

Frequently asked questions

Điều gì kích hoạt đáp ứng protein không gấp cuộn?

Sự tích tụ của các protein không gấp cuộn hoặc bị gấp cuộn sai trong lưới nội chất được cảm nhận bởi chaperone BiP và các cảm biến IRE1, PERK và ATF6, chúng kích hoạt tín hiệu để khôi phục sự cân bằng giữa tải lượng protein và khả năng gấp cuộn.

Lưới nội chất loại bỏ các protein mà nó không thể gấp cuộn như thế nào?

Thông qua sự thoái hóa liên quan đến lưới nội chất: các protein bị gấp cuộn sai nghiêm trọng được nhận diện, di chuyển qua màng lưới nội chất vào bào tương, được gắn ubiquitin và bị thoái hóa bởi proteasome.