Các Chaperone Phân Tử và Sự Gấp Cuộn Protein

Các chaperone phân tử là những protein hỗ trợ các protein khác đạt được và duy trì cấu trúc ba chiều chức năng của chúng mà không trở thành một phần của sản phẩm gấp cuộn cuối cùng. Chúng giúp các chuỗi mới sinh gấp cuộn, ngăn ngừa và đảo ngược sự kết tập, và đóng vai trò trung tâm trong khả năng của tế bào để giữ cho bộ proteome của nó được gấp cuộn chính xác.

Definition

Các chaperone phân tử là các protein tương tác với các cấu hình không tự nhiên của các protein khác để thúc đẩy sự gấp cuộn chính xác, ngăn ngừa sự kết tập không phù hợp, và hỗ trợ gấp cuộn lại, phân rã kết tập, hoặc định hướng để thoái hóa, mà không còn liên kết với protein trưởng thành.

Scope

Mục này bao gồm các nguyên tắc gấp cuộn protein trong tế bào, các họ chaperone chính và cách chúng sử dụng ATP để hỗ trợ gấp cuộn, cũng như vai trò của các chaperone trong việc ngăn ngừa kết tập và phân loại các protein bị gấp cuộn sai. Đây là một tổng quan tham khảo về hóa sinh gấp cuộn và không cung cấp hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Làm thế nào các protein đạt được cấu trúc gấp cuộn tự nhiên của chúng trong môi trường tế bào đông đúc?
• Các họ chaperone chính là gì, và chúng hoạt động như thế nào?
• Làm thế nào các chaperone ngăn ngừa và đảo ngược sự kết tập?
• Làm thế nào các chaperone quyết định giữa việc cho một protein một lần thử gấp cuộn khác và đưa nó vào quá trình thoái hóa?

Key concepts

• Nguyên lý của Anfinsen
• Cảnh quan năng lượng gấp cuộn
• Sự đông đúc đại phân tử
• Hệ thống Hsp70 và Hsp40 (DnaK/DnaJ)
• Các Chaperonin (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
• Hệ thống Hsp90
• Các Holdase và disaggregase
• Sự kết tập protein

Key theories

Giả thuyết nhiệt động học về sự gấp cuộn (Nguyên lý của Anfinsen)

Cấu hình tự nhiên của một protein được xác định bởi trình tự axit amin của nó, cấu trúc được mã hóa tương ứng với cực tiểu nhiệt động học trong điều kiện sinh lý; các chaperone không xác định cấu trúc này mà tăng tốc độ gấp cuộn và ngăn chặn các con đường kết tập cạnh tranh.

Sự gấp cuộn và phân loại được hỗ trợ bởi chaperone

Các hệ thống chaperone phụ thuộc ATP liên kết các vùng kỵ nước lộ ra của các protein không tự nhiên thông qua các chu trình lặp lại, cung cấp cho các cơ chất nhiều lần thử gấp cuộn và, khi sự gấp cuộn thất bại, phân chia chúng hướng tới sự cô lập hoặc thoái hóa.

Mechanisms

Sự gấp cuộn được thúc đẩy bởi trình tự axit amin hướng tới trạng thái tự nhiên năng lượng thấp, nhưng trong môi trường tế bào chất đông đúc, các chất trung gian gấp cuộn một phần phơi bày các bề mặt kỵ nước có nguy cơ kết tập. Các chaperone nhận diện các bề mặt này. Hệ thống Hsp70, với các đồng chaperone Hsp40 và các yếu tố trao đổi nucleotide, liên kết và giải phóng các đoạn kỵ nước ngắn trong các chu trình được điều hòa bởi ATP, giữ các chuỗi ở trạng thái sẵn sàng gấp cuộn. Các chaperonin như GroEL/GroES của vi khuẩn và TRiC/CCT của sinh vật nhân chuẩn bao bọc các cơ chất trong một khoang nơi sự gấp cuộn diễn ra được che chắn khỏi sự kết tập. Hệ thống Hsp90 làm trưởng thành các protein khách hàng cụ thể. Các disaggregase và các protein sốc nhiệt nhỏ giúp đảo ngược hoặc cô lập các chất kết tập. Khi sự gấp cuộn liên tục thất bại, các chaperone hợp tác với các hệ thống thoái hóa và có thể định tuyến các cơ chất đến các ngăn kiểm soát chất lượng cụ thể.

Clinical relevance

Khả năng của chaperone và sự kết tập protein được nghiên cứu trong bối cảnh các bệnh thoái hóa thần kinh và các bệnh gấp cuộn protein khác, cũng như phản ứng căng thẳng của tế bào, và các chiến lược điều hòa chaperone là một lĩnh vực nghiên cứu. Mục này truyền đạt hóa sinh cơ bản và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị.

Evidence & guidelines

Sự hiểu biết ở đây dựa trên các nghiên cứu cấu trúc và hóa sinh của các hệ thống chaperone và các phân tích in vivo về sự gấp cuộn, được tóm tắt trong các bài đánh giá như của Hartl và các cộng sự; nó không bắt nguồn từ các hướng dẫn lâm sàng.

History

Ý tưởng rằng trình tự xác định cấu trúc xuất phát từ các thí nghiệm gấp cuộn lại ribonuclease của Anfinsen vào giữa thế kỷ XX. Thuật ngữ chaperone phân tử và sự nhận thức rằng sự gấp cuộn được hỗ trợ là phổ biến xuất hiện vào những năm 1980, với các protein sốc nhiệt là nguyên mẫu. Các nghiên cứu cấu trúc và chức năng của GroEL/GroES và các hệ thống Hsp70 và Hsp90 vào những năm 1990 và 2000 đã thiết lập bức tranh cơ chế được tóm tắt ở đây.

Debates

Liệu các chaperonin chủ yếu cung cấp một lồng thụ động hay tích cực tái tạo sự gấp cuộn?

Việc bao bọc bởi các chaperonin chỉ đơn thuần ngăn chặn sự kết tập (một lồng Anfinsen) hay tích cực định hình lại cảnh quan gấp cuộn của cơ chất đã được tranh luận, với bằng chứng được trích dẫn cho cả đóng góp thụ động và tích cực.

Key figures

• F. Ulrich Hartl
• Arthur L. Horwich
• Christian B. Anfinsen
• Judith Frydman
• Helen Saibil

Seminal works

• hartl2002
• hartl2011
• balchin2016

Frequently asked questions

Các chaperone có bổ sung thông tin gấp cuộn cho một protein không?

Không. Cấu trúc tự nhiên được mã hóa bởi trình tự axit amin (nguyên lý của Anfinsen). Các chaperone không xác định cấu trúc gấp cuộn; chúng ngăn chặn sự kết tập và cung cấp một môi trường thuận lợi để sự gấp cuộn có thể diễn ra hiệu quả.

Tại sao nhiều chaperone cũng là protein sốc nhiệt?

Các yếu tố gây căng thẳng như nhiệt làm tăng sự mở cuộn và kết tập protein, vì vậy các tế bào cảm ứng các chaperone như một phần của phản ứng sốc nhiệt để khôi phục khả năng gấp cuộn. Nhiều chaperone cấu thành cũng chia sẻ vai trò cảm ứng căng thẳng này.