Tự thực và Sự thoái hóa protein có chọn lọc

Tự thực (autophagy) là con đường thoái hóa lysosome vận chuyển vật chất tế bào chất, bao gồm protein, các thể tập hợp và các bào quan, đến lysosome để phân hủy và tái chế. Từng được xem là một phản ứng hàng loạt, không chọn lọc đối với tình trạng đói, giờ đây nó được hiểu là bao gồm các con đường chọn lọc nhận diện các "hàng hóa" (cargo) cụ thể, bổ sung cho proteasome trong việc duy trì cân bằng protein (proteostasis).

Definition

Tự thực là quá trình trong đó một túi tự thực (autophagosome) màng kép bao bọc vật chất tế bào chất và hợp nhất với lysosome để thoái hóa; tự thực chọn lọc sử dụng các thụ thể hàng hóa để nhắm mục tiêu các cơ chất cụ thể, chẳng hạn như các thể tập hợp protein bị ubiquitin hóa hoặc các bào quan bị tổn thương, cho quá trình thoái hóa này.

Scope

Mục này bao gồm bộ máy cốt lõi của quá trình tự thực đại thể (macroautophagy), sự điều hòa của nó bởi tín hiệu dinh dưỡng và căng thẳng, và các cơ chế thụ thể-hàng hóa (cargo-receptor) giúp quá trình tự thực có chọn lọc đối với các thể tập hợp bị ubiquitin hóa và các bào quan bị tổn thương. Đây là một tổng quan tham khảo về hóa sinh của quá trình tự thực và không cung cấp hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Tế bào hình thành túi tự thực và vận chuyển vật chất đến lysosome như thế nào?
• Tự thực được điều hòa bởi tín hiệu dinh dưỡng và căng thẳng như thế nào?
• Tự thực đạt được tính chọn lọc đối với vật chất cụ thể như thế nào?
• Tự thực và proteasome phân chia trách nhiệm về sự luân chuyển protein như thế nào?

Key concepts

• Tự thực đại thể (Macroautophagy)
• Sự hợp nhất túi tự thực và lysosome
• Protein Atg và lipid hóa LC3
• Điều hòa mTOR và AMPK
• Thụ thể hàng hóa (p62/SQSTM1)
• Tính chọn lọc phụ thuộc ubiquitin
• Tự thực thể tập hợp (Aggrephagy) và tự thực ty thể (mitophagy)
• Tính bổ sung với proteasome

Key theories

Sự hình thành túi tự thực qua trung gian Atg

Một tập hợp các protein liên quan đến tự thực (Atg) được bảo tồn, bao gồm các hệ thống liên hợp giống ubiquitin lipid hóa LC3/Atg8, tạo nhân và mở rộng màng cô lập thành một túi tự thực bao bọc vật chất.

Tự thực chọn lọc qua trung gian thụ thể

Các thụ thể hàng hóa như p62/SQSTM1 kết nối các cơ chất bị ubiquitin hóa với LC3 gắn màng, cho phép tự thực nhận diện và phân hủy chọn lọc các thể tập hợp và các bào quan bị tổn thương thay vì chỉ hoạt động hàng loạt.

Mechanisms

Trong quá trình tự thực đại thể (macroautophagy), các bộ tích hợp tín hiệu như mTOR và AMPK cảm nhận trạng thái dinh dưỡng và năng lượng, đồng thời kiểm soát sự khởi đầu. Khi được cảm ứng, một tập hợp các protein Atg được bảo tồn sẽ tạo nhân cho một màng cô lập (phagophore); hai hệ thống liên hợp giống ubiquitin thúc đẩy sự mở rộng của nó, bao gồm quá trình lipid hóa LC3/Atg8 lên màng. Màng kéo dài và khép lại xung quanh vật chất tế bào chất để tạo thành một túi tự thực màng kép, túi này hợp nhất với lysosome để các hydrolase phân hủy các thành phần để tái chế. Tính chọn lọc phát sinh từ các thụ thể hàng hóa đồng thời liên kết ubiquitin trên cơ chất và LC3 đã được lipid hóa trên túi tự thực đang hình thành, cho phép loại bỏ có mục tiêu các thể tập hợp bị ubiquitin hóa (aggrephagy) và các bào quan bị tổn thương như ty thể (mitophagy). Điều này làm cho tự thực trở thành đối tác của hệ thống ubiquitin-proteasome, xử lý các cơ chất, chẳng hạn như các thể tập hợp lớn, mà proteasome không thể xử lý.

Clinical relevance

Tự thực được nghiên cứu liên quan đến thoái hóa thần kinh, ung thư, nhiễm trùng và lão hóa, và việc điều hòa nó là một lĩnh vực nghiên cứu. Mục này trình bày sinh học tế bào như kiến thức nền tảng và không đưa ra khuyến nghị chẩn đoán hoặc điều trị.

Evidence & guidelines

Bức tranh cơ chế dựa trên các nghiên cứu di truyền và sinh học tế bào về bộ máy Atg, được công nhận bởi Giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học năm 2016 cho Yoshinori Ohsumi, và trên các nghiên cứu về các thụ thể tự thực chọn lọc; nó không bắt nguồn từ các hướng dẫn lâm sàng.

History

Quá trình tự tiêu lysosome được đặt tên là tự thực vào những năm 1960, nhưng bộ máy phân tử vẫn còn mơ hồ cho đến khi các sàng lọc di truyền ở nấm men vào những năm 1990 xác định các gen Atg, công trình mà Ohsumi đã nhận Giải Nobel năm 2016. Các đối tác ở động vật có vú, hệ thống lipid hóa LC3 và các thụ thể hàng hóa mang lại tính chọn lọc sau đó đã được mô tả, biến tự thực từ một phản ứng đói hàng loạt thành một thành phần được điều hòa, một phần có chọn lọc của mạng lưới cân bằng protein (proteostasis).

Debates

Tự thực hàng loạt không chọn lọc đến mức nào?

Mức độ mà tự thực trong các điều kiện khác nhau phân hủy tế bào chất một cách ngẫu nhiên so với thông qua tính chọn lọc được hướng dẫn bởi thụ thể tiếp tục được tinh chỉnh khi nhiều thụ thể hàng hóa và con đường chọn lọc hơn được xác định.

Key figures

• Yoshinori Ohsumi
• Noboru Mizushima
• Daniel J. Klionsky
• Beth Levine
• Ivan Dikic

Seminal works

• mizushima2011
• levine2008
• mizushima2011atg

Frequently asked questions

Tự thực là chọn lọc hay không chọn lọc?

Cả hai. Tự thực có thể phân hủy tế bào chất hàng loạt, ví dụ trong tình trạng đói, nhưng các dạng chọn lọc sử dụng các thụ thể hàng hóa để nhắm mục tiêu các cơ chất cụ thể như các thể tập hợp bị ubiquitin hóa hoặc các bào quan bị tổn thương.

Tự thực bổ sung cho proteasome như thế nào?

Proteasome phân hủy các protein riêng lẻ được gắn ubiquitin, trong khi tự thực có thể loại bỏ các cấu trúc lớn hơn, chẳng hạn như các thể tập hợp protein và toàn bộ bào quan, mà proteasome không thể xử lý. Cùng nhau, chúng bao phủ toàn bộ quá trình luân chuyển protein và bào quan.