Protein Sốc Nhiệt và Chaperone Phân Tử

Protein sốc nhiệt (HSP) là các chaperone phân tử hỗ trợ quá trình gấp cuộn protein và bảo vệ tế bào khỏi stress gây độc protein. Mặc dù được đặt tên theo sự cảm ứng của chúng bởi nhiệt độ cao, chúng phản ứng với nhiều tác nhân gây ra sự gấp cuộn sai của protein. Quá trình phiên mã của chúng được kiểm soát bởi yếu tố sốc nhiệt 1 (HSF1), yếu tố này được kích hoạt khi các protein gấp cuộn sai tích tụ, biến hệ thống này thành nhánh bào tương của phản ứng stress tế bào.

Definition

Protein sốc nhiệt là các chaperone phân tử cảm ứng bởi stress, liên kết với các vùng kỵ nước lộ ra của các protein không nguyên bản để thúc đẩy quá trình gấp cuộn chính xác, ngăn chặn sự tập hợp, và hỗ trợ gấp cuộn lại hoặc thoái hóa, với sự biểu hiện của chúng được điều khiển bởi yếu tố phiên mã HSF1 để đáp ứng với stress gây độc protein.

Scope

Mục này bao gồm các họ chaperone chính (như HSP70, HSP90 và các HSP nhỏ), cách chúng nhận diện và gấp cuộn lại các protein không nguyên bản, và sự điều hòa biểu hiện của chúng thông qua phản ứng sốc nhiệt HSF1. Đây là một tài liệu tham khảo về cơ chế trong tín hiệu phản ứng stress tế bào và không cung cấp hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Làm thế nào các chaperone phân tử nhận diện một protein cần hỗ trợ gấp cuộn mà không tự gấp cuộn nó?
• Làm thế nào tế bào cảm nhận được lượng protein gấp cuộn sai và chuyển đổi nó thành sự cảm ứng chaperone?
• Làm thế nào các họ chaperone phân chia công việc trong quá trình gấp cuộn, giữ và giải tập hợp?

Key concepts

• Chaperone phân tử
• HSP70 và các đồng chaperone của nó
• Bộ máy chaperone HSP90
• Protein sốc nhiệt nhỏ
• Yếu tố sốc nhiệt 1 (HSF1)
• Yếu tố sốc nhiệt (HSE)
• Sự tập hợp và gấp cuộn lại protein

Key theories

Phản ứng sốc nhiệt do HSF1 điều khiển

Mô hình trong đó các protein gấp cuộn sai tích tụ sẽ cô lập các chaperone khỏi HSF1 đơn phân, cho phép HSF1 tạo trimer, liên kết với các yếu tố sốc nhiệt và cảm ứng các gen chaperone, tạo thành một vòng lặp phản hồi điều chỉnh nguồn cung chaperone theo nhu cầu gấp cuộn.

Cân bằng protein được hỗ trợ bởi chaperone

Quan điểm cho rằng các chaperone hoạt động trong một mạng lưới cân bằng protein rộng hơn, sử dụng các chu trình liên kết và giải phóng cơ chất được điều khiển bởi ATP để gấp cuộn, giữ, giải tập hợp hoặc chuyển giao protein để thoái hóa, duy trì một hệ thống protein tế bào cân bằng.

Mechanisms

Các chaperone phân tử nhận diện các bề mặt kỵ nước lộ ra mà thường bị che khuất trong các protein gấp cuộn đúng nhưng lại lộ ra trong các chuỗi mới sinh hoặc gấp cuộn sai. HSP70 liên kết với các đoạn kỵ nước ngắn thông qua các chu trình điều hòa bởi ATP, được kiểm soát bởi các đồng chaperone miền J và các yếu tố trao đổi nucleotide, để ngăn chặn sự tập hợp và thúc đẩy quá trình gấp cuộn. HSP90 hoạt động muộn hơn trên một tập hợp xác định các protein đích, bao gồm các kinase tín hiệu và thụ thể, sử dụng chu trình ATPase và các đồng chaperone của riêng nó để làm trưởng thành chúng. Các protein sốc nhiệt nhỏ giữ các chất trung gian đang mở ra ở trạng thái có thể gấp cuộn lại. Sự biểu hiện của các chaperone này được điều chỉnh bởi HSF1: dưới stress, các protein gấp cuộn sai sẽ cô lập các chaperone khỏi HSF1, giải phóng HSF1 để tạo trimer, đi vào nhân, liên kết với các yếu tố sốc nhiệt, và cảm ứng các gen chaperone, từ đó điều chỉnh khả năng chaperone phù hợp với nhu cầu.

Clinical relevance

Sinh học chaperone có liên quan đến các rối loạn gấp cuộn sai và tập hợp protein, bao gồm các bệnh thoái hóa thần kinh, và ung thư, nơi HSP90 ổn định các protein đích gây ung thư. Mục này mô tả các cơ chế chaperone và HSF1 để làm rõ sinh học đó; nó không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

History

Phản ứng sốc nhiệt lần đầu tiên được quan sát dưới dạng một mô hình phồng lên trong nhiễm sắc thể Drosophila sau khi nhiệt độ tăng cao vào đầu những năm 1960, và các protein được cảm ứng sau đó được xác định và đặt tên là protein sốc nhiệt. Các thập kỷ tiếp theo đã xác định rằng các protein này là các chaperone phân tử cấu thành và cảm ứng, đóng vai trò trung tâm trong quá trình gấp cuộn protein, và sự cảm ứng stress của chúng được kiểm soát bởi các yếu tố sốc nhiệt, đặt chúng vào khái niệm rộng hơn về sự cân bằng protein tế bào.

Key figures

• F. Ulrich Hartl
• Richard I. Morimoto
• Lea Sistonen
• Johannes Buchner

Seminal works

• vabulas-2010
• anckar-sistonen-2011

Frequently asked questions

Tại sao chúng được gọi là protein sốc nhiệt nếu chúng phản ứng với nhiều hơn là nhiệt?

Chúng lần đầu tiên được phát hiện là các protein được cảm ứng bởi nhiệt, nhưng các chaperone tương tự cũng được cảm ứng bởi nhiều stress gây độc protein gây ra sự gấp cuộn sai của protein, vì vậy tên lịch sử vẫn được giữ lại mặc dù vai trò của chúng rộng hơn.

Làm thế nào tế bào biết tạo ra nhiều chaperone hơn khi bị stress?

Các protein gấp cuộn sai sẽ kéo các chaperone ra khỏi yếu tố phiên mã HSF1; HSF1 được giải phóng sau đó sẽ kích hoạt các gen chaperone, do đó sản xuất chaperone tăng lên tỷ lệ thuận với gánh nặng protein gấp cuộn sai.