Phản ứng protein không gấp nếp và căng thẳng lưới nội chất

Phản ứng protein không gấp nếp (UPR) là hệ thống tín hiệu giám sát và bảo vệ khả năng gấp nếp của lưới nội chất (ER). Khi các protein không gấp nếp hoặc gấp nếp sai tích tụ trong lòng ER — một tình trạng được gọi là căng thẳng ER — ba cảm biến xuyên màng được kích hoạt để giảm tải lượng protein cần gấp nếp, mở rộng khả năng gấp nếp và loại bỏ các protein bị lỗi. Nếu căng thẳng không thể được giải quyết, cùng một con đường này sẽ chuyển sang kích hoạt quá trình chết tế bào.

Definition

Phản ứng protein không gấp nếp là một hệ thống truyền tín hiệu từ ER đến nhân, trong đó các cảm biến IRE1, PERK và ATF6 phát hiện sự tích tụ của các protein gấp nếp sai trong lưới nội chất và khởi động các chương trình phiên mã và dịch mã nhằm khôi phục cân bằng nội môi gấp nếp hoặc, nếu căng thẳng không được giải quyết, đưa tế bào đến cái chết.

Scope

Mục này bao gồm ba nhánh của UPR ở động vật đa bào (IRE1, PERK và ATF6), cách mỗi nhánh cảm nhận và truyền tín hiệu căng thẳng ER, chương trình thích nghi mà chúng cùng phối hợp thực hiện, và sự chuyển đổi từ thích nghi sang quá trình chết theo chương trình (apoptosis). Đây là một tài liệu tham khảo cơ chế trong tín hiệu phản ứng căng thẳng tế bào và không cung cấp hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Tế bào phát hiện nhu cầu gấp nếp protein ER vượt quá khả năng như thế nào?
• Ba nhánh UPR truyền tín hiệu căng thẳng ER thành những thay đổi biểu hiện gen khác nhau như thế nào?
• Điều gì quyết định liệu UPR giải quyết căng thẳng một cách thích nghi hay kích hoạt quá trình chết theo chương trình (apoptosis)?

Key concepts

• Căng thẳng lưới nội chất
• IRE1 và cắt nối XBP1
• PERK và phosphoryl hóa eIF2-alpha
• Kích hoạt phân giải protein ATF6
• Chaperone BiP/GRP78
• Phân hủy liên quan đến ER (ERAD)
• Giảm dịch mã

Key theories

Mô hình cảm biến ba nhánh của UPR

Khuôn khổ trong đó căng thẳng ER được phát hiện bởi ba cảm biến xuyên màng song song — IRE1, PERK và ATF6 — cùng nhau làm giảm dịch mã tổng thể, mở rộng khả năng chaperone và gấp nếp, và tăng cường phân hủy liên quan đến ER, tích hợp các đầu ra của chúng thành một phản ứng có cấp độ.

Chuyển đổi UPR từ thích nghi sang giai đoạn cuối

Mô hình cho rằng UPR ban đầu có tác dụng bảo vệ tế bào nhưng, dưới căng thẳng ER mãn tính hoặc nghiêm trọng, sẽ tái lập trình hướng tới tín hiệu apoptotic, do đó thời gian và cường độ căng thẳng quyết định số phận tế bào.

Mechanisms

Các protein gấp nếp sai tích tụ sẽ tách chaperone ER BiP ra khỏi các miền trong lòng của ba cảm biến, kích hoạt chúng. IRE1, một endoribonuclease, cắt nối RNA thông tin XBP1 để tạo ra một yếu tố phiên mã cảm ứng các gen chaperone và ERAD. PERK phosphoryl hóa yếu tố khởi đầu dịch mã eIF2-alpha, làm giảm tổng hợp protein nói chung để giảm tải lượng gấp nếp đầu vào trong khi chọn lọc thúc đẩy dịch mã ATF4. ATF6 di chuyển đến Golgi nơi nó bị cắt để giải phóng một đoạn yếu tố phiên mã mà, giống như XBP1 đã được cắt nối, thúc đẩy biểu hiện của bộ máy gấp nếp và phân hủy. Cùng nhau, các nhánh này mở rộng khả năng gấp nếp và loại bỏ các protein bị lỗi; nếu cân bằng nội môi không được khôi phục, tín hiệu kéo dài sẽ chuyển sang các đầu ra tiền apoptotic.

Clinical relevance

Căng thẳng ER và tín hiệu UPR có liên quan đến bệnh chuyển hóa, sinh học tế bào tiết, thoái hóa thần kinh và ung thư, nơi căng thẳng mãn tính trong các mô xử lý protein kích hoạt các con đường này. Mục này mô tả cơ chế tín hiệu để làm rõ sinh học bệnh; nó không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

History

UPR lần đầu tiên được định nghĩa ở nấm men, nơi cảm biến IRE1 và sự cảm ứng phiên mã của các chaperone ER được xác định vào đầu những năm 1990. Các nhánh PERK và ATF6 sau đó được mô tả đặc điểm ở động vật đa bào, thiết lập kiến trúc ba cảm biến, và công trình sau này đã định hình lại UPR từ một con đường căng thẳng đơn giản thành một bộ điều hòa cân bằng nội môi cũng chi phối các quyết định về số phận tế bào.

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Kazutoshi Mori
• Randal J. Kaufman
• Claudio Hetz

Seminal works

• ron-walter-2007
• walter-ron-2011

Frequently asked questions

Căng thẳng ER là gì?

Căng thẳng ER là tình trạng trong đó các protein không gấp nếp hoặc gấp nếp sai tích tụ trong lưới nội chất vì nhu cầu gấp nếp vượt quá khả năng của bào quan, điều này kích hoạt phản ứng protein không gấp nếp.

Làm thế nào cùng một con đường có thể vừa bảo vệ vừa tiêu diệt tế bào?

Khi căng thẳng ER nhẹ và thoáng qua, UPR khôi phục cân bằng nội môi gấp nếp, nhưng khi căng thẳng nghiêm trọng hoặc kéo dài, cùng các cảm biến đó sẽ tái lập trình tín hiệu của chúng hướng tới quá trình chết theo chương trình (apoptosis), do đó kết quả phụ thuộc vào cường độ và thời gian của căng thẳng.