Kiểm soát và Phân hủy Chất lượng Protein

Kiểm soát chất lượng protein là tập hợp các hệ thống tế bào giám sát xem protein có được gấp đúng cách và cần thiết hay không, đồng thời loại bỏ những protein bị gấp sai, bị hư hỏng hoặc không còn cần thiết. Hai con đường phân hủy chính là hệ thống ubiquitin-proteasome, đánh dấu các protein riêng lẻ để tiêu hủy, và quá trình tự thực (autophagy), vận chuyển các vật chất cồng kềnh hơn đến lysosome. Cùng với quá trình tổng hợp và gấp, các hệ thống này giữ cho bộ protein (proteome) ở trạng thái cân bằng.

Definition

Kiểm soát và phân hủy chất lượng protein là quá trình giám sát và loại bỏ protein của tế bào, trong đó các protein bị gấp sai, bị hư hỏng hoặc dư thừa được nhận biết và đưa đi tiêu hủy, chủ yếu thông qua hệ thống ubiquitin-proteasome và quá trình tự thực, duy trì sự cân bằng tổng thể của bộ protein (proteostasis).

Scope

Chủ đề này bao gồm cách các tế bào nhận biết protein bị lỗi hoặc dư thừa, con đường ubiquitin-proteasome, sự phân hủy lysosome và quá trình tự thực, phản ứng protein không gấp của lưới nội chất, và khái niệm về cân bằng protein (proteostasis). Đây là một tài liệu tham khảo ở cấp độ phân tử và không cung cấp hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Một tế bào nhận biết một protein cần được tiêu hủy như thế nào?
• Hệ thống ubiquitin-proteasome chọn lọc và phân hủy các protein riêng lẻ như thế nào?
• Khi nào quá trình tự thực được sử dụng thay vì proteasome?
• Tế bào phản ứng như thế nào khi các protein bị gấp sai tích tụ?

Key concepts

• Kiểm soát chất lượng protein
• Hệ thống ubiquitin-proteasome
• Chuỗi enzyme E1-E2-E3
• Proteasome 26S
• Tự thực và lysosome
• Phân hủy liên quan đến ER
• Phản ứng protein không gấp
• Cân bằng protein (Proteostasis)

Key theories

Phân giải protein qua trung gian ubiquitin

Sự phân hủy protein chọn lọc đạt được bằng cách gắn cộng hóa trị các cơ chất với các chuỗi ubiquitin thông qua một chuỗi enzyme (E1, E2, E3), đánh dấu chúng để proteasome 26S nhận biết và tiêu hủy, từ đó cung cấp sự luân chuyển được điều hòa, đặc hiệu cơ chất.

Mechanisms

Trong hệ thống ubiquitin-proteasome, một chuỗi enzyme (một enzyme hoạt hóa E1, một enzyme liên hợp E2 và một enzyme ligase E3 chọn lọc cơ chất) gắn các chuỗi ubiquitin vào các protein mục tiêu, sau đó proteasome 26S nhận biết và phân hủy chúng thành các peptide (Hershko & Ciechanover, 1998; Pickart, 2001). Các vật chất cồng kềnh hơn hoặc bị kết tập và toàn bộ các bào quan thay vào đó được bao bọc và vận chuyển đến lysosome bằng quá trình tự thực (Mizushima & Komatsu, 2011). Trong lưới nội chất, sự tích tụ các protein bị gấp sai sẽ kích hoạt phản ứng protein không gấp, điều chỉnh khả năng gấp và phân hủy (Ron & Walter, 2007). Các con đường này hoạt động cùng nhau trong mạng lưới cân bằng protein để giữ mức độ và chất lượng protein ở trạng thái cân bằng (Balch et al., 2008).

Clinical relevance

Sự suy giảm phân hủy và tích tụ các protein bị gấp sai là những đặc điểm được nghiên cứu trong các bệnh thoái hóa thần kinh và các tình trạng khác, và proteasome bản thân nó là một mục tiêu của nghiên cứu dược lý. Mục này mô tả các cơ chế bình thường và sự liên quan chung của chúng; nó không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

History

Việc phát hiện vào cuối thế kỷ XX rằng việc gắn thẻ ubiquitin định hướng sự phân hủy protein được điều hòa, được công nhận bởi Giải Nobel Hóa học năm 2004, đã thiết lập quá trình phân giải protein chọn lọc như một quá trình được kiểm soát (Hershko & Ciechanover, 1998). Công trình nghiên cứu về quá trình tự thực, được công nhận bởi Giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học năm 2016 (Mizushima & Komatsu, 2011), và về phản ứng protein không gấp (Ron & Walter, 2007) đã mở rộng kiểm soát chất lượng sang phân hủy hàng loạt và tín hiệu căng thẳng, củng cố khuôn khổ cân bằng protein hiện đại.

Key figures

• Aaron Ciechanover
• Avram Hershko
• Irwin Rose
• Cecile Pickart
• Yoshinori Ohsumi
• Peter Walter

Seminal works

• hershko-1998
• mizushima-2011
• balch-2008

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa proteasome và quá trình tự thực là gì?

Proteasome phân hủy các protein riêng lẻ đã được gắn thẻ ubiquitin, trong khi quá trình tự thực bao bọc các vật chất lớn hơn, bao gồm các tập hợp và toàn bộ các bào quan, và vận chuyển chúng đến lysosome. Chúng là những con đường phân hủy bổ sung cho nhau.

Tại sao một tế bào lại tiêu hủy các protein mà nó vừa tạo ra?

Việc loại bỏ các protein bị gấp sai, bị hư hỏng hoặc không còn cần thiết sẽ ngăn chặn sự tích tụ có hại và cho phép tế bào điều hòa mức độ protein theo nhu cầu của nó, giữ cho bộ protein ở trạng thái cân bằng.