Dược học di truyền trong thai kỳ và cho con bú

Dược học di truyền trong thai kỳ và cho con bú nghiên cứu cách các biến thể di truyền trong đáp ứng thuốc tương tác với những thích nghi sinh lý sâu sắc của giai đoạn quanh sinh. Thai kỳ làm thay đổi sự hấp thu, phân bố và đặc biệt là chuyển hóa thuốc — hoạt động của một số enzyme cytochrome P450 thay đổi đáng kể trong suốt thai kỳ — và một cá thể thứ hai, có di truyền khác biệt, là thai nhi, tiếp xúc với thuốc qua nhau thai. Lĩnh vực này nghiên cứu cách kiểu gen của người mẹ, những thay đổi hoạt động enzyme do thai kỳ gây ra, và sự tiếp xúc của thai nhi cùng định hình đáp ứng thuốc.

Definition

Dược học di truyền trong thai kỳ và cho con bú là nghiên cứu về cách các yếu tố quyết định di truyền của người mẹ (và, khi có liên quan, của thai nhi) đối với đáp ứng thuốc tương tác với các thích nghi sinh lý của thai kỳ và cho con bú để định hình sự tiếp xúc và tác dụng của thuốc ở người mẹ và thai nhi hoặc trẻ sơ sinh bú mẹ.

Scope

Mục này đề cập đến những thay đổi dược động học do thai kỳ gây ra, sự tương tác của những thay đổi này với các gen dược lý của người mẹ, và vai trò khái niệm của đơn vị mẹ-thai-nhau thai cũng như sự truyền thuốc vào sữa mẹ. Bằng chứng trong quần thể này còn hạn chế, và mục này coi chủ đề này như một vấn đề phương pháp luận và khái niệm hơn là hướng dẫn về liều lượng hoặc điều trị.

Core questions

• Những thay đổi hoạt động enzyme do thai kỳ gây ra tương tác với kiểu gen dược lý của người mẹ như thế nào để làm thay đổi sự tiếp xúc với thuốc?
• Đơn vị mẹ-thai-nhau thai làm phức tạp mối quan hệ kiểu gen-kiểu hình đối với đáp ứng thuốc như thế nào?
• Điều gì chi phối sự truyền thuốc và chất chuyển hóa qua nhau thai và vào sữa mẹ?
• Tại sao bằng chứng dược học di truyền trong quần thể này lại hạn chế như vậy, và hậu quả đối với việc giải thích là gì?

Key concepts

• Thay đổi dược động học do thai kỳ gây ra
• Thay đổi hoạt động cytochrome P450 trong thai kỳ
• Đơn vị mẹ-thai-nhau thai
• Truyền thuốc qua nhau thai
• Truyền vào sữa mẹ
• Sự khan hiếm bằng chứng trong thai kỳ

Mechanisms

Thai kỳ làm thay đổi sự thải trừ thuốc thông qua việc tăng thể tích huyết tương và lượng nước trong cơ thể, thay đổi liên kết protein, tăng độ thanh thải thận, và những thay đổi phụ thuộc vào thai kỳ trong hoạt động của enzyme gan và ruột, với một số enzyme cytochrome P450 được cảm ứng và một số khác bị giảm khi thai kỳ tiến triển. Những thay đổi sinh lý này được chồng lên kiểu gen dược lý dòng mầm của người mẹ, do đó kiểu hình đáp ứng thuốc được quan sát phản ánh cả khả năng enzyme di truyền và sự biểu hiện của các enzyme đó được điều hòa bởi thai kỳ. Thuốc và các chất chuyển hóa có hoạt tính cũng có thể đi qua nhau thai để đến thai nhi, nơi hệ thống enzyme đang phát triển và có di truyền khác biệt của thai nhi sau đó tác động lên chúng, và các loại thuốc ưa lipid có thể đi vào sữa mẹ trong thời kỳ cho con bú. Hiệu ứng tổng hợp là một hệ thống mẹ-thai nhi trong đó việc giải thích một kiểu gen đơn lẻ của người mẹ đòi hỏi phải tính đến giai đoạn thai kỳ, sự truyền qua nhau thai, và sau khi sinh, sự tiếp xúc qua sữa mẹ.

Clinical relevance

Chủ đề này giúp các bác sĩ lâm sàng và học viên hiểu tại sao việc giải thích dược học di truyền ở bệnh nhân mang thai và cho con bú phải tính đến sinh lý phụ thuộc vào thai kỳ và sự tiếp xúc của thai nhi hoặc trẻ sơ sinh. Đây là tài liệu giáo dục tham khảo, mô tả cách bằng chứng về đáp ứng thuốc quanh sinh được tạo ra và lý giải, và không phải là cơ sở cho các quyết định về liều lượng hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Người mang thai và cho con bú có sự phân bố biến thể gen dược lý giống như dân số chung, nhưng họ bị đại diện dưới mức một cách có hệ thống trong nghiên cứu dược lý, do đó bằng chứng dược học di truyền trực tiếp trong thai kỳ còn khan hiếm so với các quần thể khác.

Evidence & guidelines

Vì các cá nhân mang thai và cho con bú thường bị loại khỏi các thử nghiệm, hướng dẫn dược học di truyền cụ thể cho thai kỳ còn hạn chế, và các khuyến nghị thường được ngoại suy từ người lớn không mang thai trong khi tính đến những thay đổi đã được ghi nhận do thai kỳ gây ra trong hoạt động của enzyme. PharmGKB và các hiệp hội quản lý cơ sở dữ liệu bằng chứng gen-thuốc rộng hơn.

History

Dược lý lâm sàng trong thai kỳ từ lâu đã nhấn mạnh việc tránh và thận trọng do nguy cơ gây quái thai và dữ liệu hạn chế. Các nghiên cứu cơ chế đã xác định rằng thai kỳ làm thay đổi một cách có hệ thống sự thải trừ thuốc, bao gồm các thay đổi đặc hiệu enzyme trong chuyển hóa, và khi dược học di truyền phát triển, rõ ràng là các biến thể di truyền phải được giải thích dựa trên những thay đổi trong thai kỳ này và dựa trên sự tiếp xúc của thai nhi và qua sữa mẹ, định nghĩa một lĩnh vực phụ riêng biệt nhưng có bằng chứng hạn chế.

Debates

Nên áp dụng các khuyến nghị dược học di truyền như thế nào khi dữ liệu về thai kỳ còn khan hiếm?

Người mang thai và cho con bú phần lớn bị loại khỏi nghiên cứu dược học di truyền, vì vậy việc có nên và làm thế nào để ngoại suy các khuyến nghị gen-thuốc không dành cho người mang thai sang thai kỳ, với những thay đổi đã được ghi nhận trong hoạt động enzyme trong thai kỳ, là một vấn đề về bằng chứng và đạo đức chưa được giải quyết.

Key figures

• Gail Anderson
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• anderson-2005
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

Thai kỳ có làm thay đổi cách kiểu gen đáp ứng thuốc hoạt động không?

Bản thân kiểu gen không thay đổi, nhưng thai kỳ làm thay đổi hoạt động của một số enzyme chuyển hóa thuốc trong suốt thai kỳ, do đó cùng một kiểu gen của người mẹ có thể dẫn đến sự tiếp xúc thuốc khác nhau tại các thời điểm khác nhau trong thai kỳ.

Tại sao bằng chứng dược học di truyền trong thai kỳ lại hạn chế như vậy?

Người mang thai và cho con bú thường bị loại khỏi các nghiên cứu về thuốc và dược học di truyền vì lý do an toàn, do đó bằng chứng trực tiếp còn khan hiếm và hướng dẫn thường được ngoại suy từ người lớn không mang thai.