Dược lý thụ thể opioid Mu, Delta và Kappa

Các thụ thể opioid mu, delta và kappa là một họ thụ thể kết cặp protein G có vai trò trung gian cho các tác động của thuốc opioid và các peptide opioid nội sinh. Mỗi phân nhóm có một hồ sơ dược lý riêng biệt: thụ thể mu là trung gian chính của tác dụng giảm đau, phần thưởng và suy hô hấp do opioid, trong khi các thụ thể delta và kappa đóng góp các tác dụng giảm đau, tâm trạng và khó chịu khác nhau.

Definition

Thụ thể opioid là các thụ thể kết cặp protein G xuyên màng bảy lần — cổ điển là các phân nhóm mu (MOR), delta (DOR) và kappa (KOR) — khi được kích hoạt bởi các chất chủ vận opioid hoặc các peptide opioid nội sinh, sẽ ức chế hoạt động thần kinh và điều hòa cơn đau, phần thưởng và các chức năng khác.

Scope

Chủ đề này bao gồm ba phân nhóm thụ thể opioid cổ điển, cấu trúc phân tử và tín hiệu của chúng, các tác dụng được gán cho từng loại, và các khái niệm ở cấp độ thụ thể — chẳng hạn như chủ vận thiên vị (biased agonism) — nhằm mục đích tách biệt tác dụng giảm đau khỏi các tác dụng có hại. Nó coi các thụ thể opioid là các mục tiêu dược lý và không phải là hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Điều gì phân biệt các phân nhóm thụ thể mu, delta và kappa về mặt dược lý?
• Sự kích hoạt thụ thể opioid ức chế tín hiệu thần kinh như thế nào?
• Những tác dụng nào của opioid phụ thuộc cụ thể vào thụ thể mu?
• Tín hiệu có thể bị thiên vị để ưu tiên giảm đau hơn các tác dụng có hại không?

Key concepts

• Thụ thể opioid Mu (MOR)
• Thụ thể opioid Delta (DOR)
• Thụ thể opioid Kappa (KOR)
• Tín hiệu thụ thể kết cặp protein G
• Peptide opioid nội sinh
• Cấu trúc tinh thể thụ thể
• Chủ vận thiên vị (protein G so với beta-arrestin)
• Kiểu hình loại bỏ thụ thể

Mechanisms

Các thụ thể opioid là các thụ thể kết cặp protein G mà khi được kích hoạt, sẽ kết cặp với các protein Gi/Go ức chế: chúng làm giảm hoạt động của adenylyl cyclase, đóng các kênh calci phụ thuộc điện áp và mở các kênh kali, làm siêu phân cực các tế bào thần kinh và ức chế giải phóng chất dẫn truyền thần kinh. Cấu trúc tinh thể của thụ thể mu đã tiết lộ kiến trúc của túi liên kết phối tử của nó (Manglik et al., 2012). Việc xóa gen thụ thể mu làm mất tác dụng giảm đau, phần thưởng và hội chứng cai do morphin, chứng tỏ rằng phân nhóm mu làm trung gian cho các tác dụng cốt lõi này (Matthes et al., 1996). Ngoài việc kích hoạt đơn thuần, các chất chủ vận có thể làm thiên vị tín hiệu theo hướng protein G hơn là các con đường beta-arrestin, một khái niệm được khám phá như một con đường dẫn đến các thuốc giảm đau an toàn hơn, mặc dù mối quan hệ với cửa sổ điều trị vẫn đang được nghiên cứu (Schmid et al., 2017; Pasternak & Pan, 2013).

Clinical relevance

Tính chọn lọc của phân nhóm thụ thể giải thích tại sao các opioid và thuốc ứng cử viên khác nhau tạo ra sự cân bằng khác nhau giữa tác dụng giảm đau, hưng phấn, khó chịu và tác dụng hô hấp. Mục này là một tài liệu tham khảo cơ chế để hiểu tác dụng của thuốc opioid; nó mô tả dược lý thụ thể và không cung cấp lời khuyên về lựa chọn thuốc hoặc liều lượng.

History

Các thụ thể opioid được xác định về mặt dược lý vào đầu những năm 1970, và sự tồn tại của nhiều phân nhóm (mu, delta, kappa) được suy ra từ các hồ sơ thuốc khác nhau trước khi các thụ thể được nhân bản vào đầu những năm 1990. Các nghiên cứu loại bỏ gen vào những năm 1990, chẳng hạn như loại bỏ thụ thể mu (Matthes et al., 1996), đã gán các tác dụng cụ thể cho các phân nhóm cụ thể, và sinh học cấu trúc sau đó đã giải quyết các thụ thể ở độ phân giải nguyên tử (Manglik et al., 2012).

Debates

Chủ vận thiên vị có thể mang lại opioid an toàn hơn không?

Đề xuất rằng các chất chủ vận ưu tiên tín hiệu protein G hơn tín hiệu beta-arrestin tại thụ thể mu sẽ tách biệt tác dụng giảm đau khỏi suy hô hấp đã có ảnh hưởng nhưng bị tranh cãi, với các nghiên cứu sau đó đặt câu hỏi về mức độ đáng tin cậy của sự thiên vị trong việc dự đoán một cửa sổ điều trị rộng hơn.

Key figures

• Gavril Pasternak
• Brigitte Kieffer
• Brian Kobilka
• Laura Bohn

Seminal works

• pasternak-2013
• matthes-1996
• manglik-2012

Frequently asked questions

Thụ thể opioid nào chịu trách nhiệm cho hầu hết các tác dụng của opioid?

Thụ thể mu làm trung gian cho các tác dụng giảm đau trung ương, phần thưởng và suy hô hấp của các opioid điển hình như morphin, như được chứng minh bằng việc mất các tác dụng này ở chuột loại bỏ thụ thể mu.

Chủ vận thiên vị tại các thụ thể opioid là gì?

Đó là ý tưởng rằng một loại thuốc có thể ưu tiên kích hoạt một con đường tín hiệu xuôi dòng (ví dụ protein G so với beta-arrestin) tại cùng một thụ thể, điều này đã được khám phá như một cách có thể để duy trì tác dụng giảm đau trong khi giảm tác dụng phụ, mặc dù lợi ích vẫn còn đang được tranh luận.