Đột biến di truyền ty thể

Đột biến di truyền ty thể là những thay đổi trong trình tự bộ gen ty thể, từ thay thế một bazơ đơn lẻ đến các xóa bỏ và sắp xếp lại lớn. Vì mtDNA mã hóa các thành phần cốt lõi của chuỗi hô hấp sản xuất năng lượng, những đột biến như vậy có thể làm suy giảm quá trình phosphoryl hóa oxy hóa và, khi hiện diện trên một ngưỡng nhất định, gây ra bệnh ảnh hưởng đến các mô cần nhiều năng lượng.

Definition

Đột biến di truyền ty thể là những thay đổi trình tự di truyền hoặc mắc phải của DNA ty thể, bao gồm đột biến điểm và xóa bỏ quy mô lớn, có thể làm gián đoạn chức năng mã hóa hoặc điều hòa của bộ gen và do đó làm suy giảm quá trình chuyển hóa năng lượng của ty thể.

Scope

Chủ đề này khảo sát các loại biến thể được tìm thấy trong mtDNA, các đột biến điểm trong gen mã hóa protein, tRNA và rRNA, và các xóa bỏ quy mô lớn đơn lẻ hoặc nhiều, cùng với việc chúng được di truyền hay phát sinh soma. Nó giải thích cách loại đột biến, vị trí và mức độ dị thể định hình hậu quả. Các hội chứng lâm sàng chi tiết được đề cập trong các mục di truyền lâm sàng; chủ đề này tập trung ở cấp độ sinh học đột biến.

Core questions

• Những loại đột biến nào xảy ra trong DNA ty thể?
• Đột biến điểm khác với xóa bỏ quy mô lớn như thế nào về mặt tác động?
• Tại sao đột biến gen tRNA đặc biệt gây rối loạn?
• Đột biến mtDNA di truyền khác với đột biến soma như thế nào?
• Loại đột biến, vị trí và dị thể cùng nhau xác định hậu quả như thế nào?

Key concepts

• Đột biến điểm trong gen mã hóa protein
• Đột biến gen tRNA và rRNA ảnh hưởng đến dịch mã ty thể
• Xóa bỏ quy mô lớn đơn lẻ và nhiều
• Đột biến di truyền (dòng mầm) so với đột biến soma (mắc phải)
• Sự phụ thuộc của tác động vào dị thể và ngưỡng
• Tỷ lệ đột biến của mtDNA cao hơn DNA nhân
• Sự tích lũy các đột biến mtDNA soma theo tuổi tác

Mechanisms

Đột biến ảnh hưởng đến mtDNA theo hai cách chính. Đột biến điểm có thể xảy ra ở một trong 13 gen mã hóa protein, làm thay đổi một tiểu đơn vị chuỗi hô hấp, hoặc ở gen tRNA hoặc rRNA, nơi chúng làm suy giảm bộ máy tổng hợp protein của chính bào quan và do đó có thể ảnh hưởng đến nhiều protein cùng một lúc; việc xác định đột biến điểm liên quan đến bệnh thần kinh thị giác di truyền Leber (Wallace và cộng sự) vào năm 1988 là đột biến điểm mtDNA gây bệnh đầu tiên được mô tả. Các xóa bỏ quy mô lớn loại bỏ một khối gen liên tục; Holt và cộng sự lần đầu tiên báo cáo các xóa bỏ mtDNA cơ trong bệnh cơ ty thể vào năm 1988. Việc một đột biến có gây bệnh hay không phụ thuộc vào loại và vị trí của nó và, quan trọng nhất, vào mức độ dị thể, vì một khiếm khuyết thường chỉ xuất hiện khi vượt quá một ngưỡng nhất định. Một số đột biến được di truyền từ mẹ qua dòng mầm, trong khi những đột biến khác là soma, phát sinh trong các mô trong suốt cuộc đời; mtDNA đột biến dễ dàng hơn DNA nhân, và các đột biến mtDNA soma tích lũy theo tuổi tác.

Clinical relevance

Phổ đột biến mtDNA là cơ sở của một nhóm rối loạn được công nhận ảnh hưởng đến cơ, não, mắt, tim và các mô khác, và sự tương tác giữa loại đột biến với dị thể giải thích phần lớn sự biến đổi của chúng. Mục này mô tả sinh học đột biến để định hướng giáo dục và không cung cấp tiêu chí chẩn đoán, tiên lượng hoặc khuyến nghị điều trị cho bất kỳ cá nhân nào.

Epidemiology

Các đánh giá ước tính rằng các đột biến mtDNA gây bệnh, cùng với các khiếm khuyết gen nhân ảnh hưởng đến ty thể, làm cho các rối loạn ty thể trở thành một trong những nhóm bệnh chuyển hóa di truyền phổ biến hơn, với tỷ lệ khoảng 1 trên 5.000 người, mặc dù ước tính thay đổi tùy theo quần thể và phương pháp xác định.

History

Mối liên hệ giữa đột biến mtDNA và bệnh ở người được thiết lập vào năm 1988 bởi hai báo cáo mang tính bước ngoặt: Holt và cộng sự mô tả các xóa bỏ quy mô lớn của mtDNA cơ ở bệnh nhân mắc bệnh cơ ty thể, và Wallace và cộng sự xác định một đột biến điểm liên quan đến bệnh thần kinh thị giác di truyền Leber. Những phát hiện này đã mở ra lĩnh vực y học ty thể, và danh mục các đột biến điểm và xóa bỏ gây bệnh đã tăng lên đều đặn kể từ đó.

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Ian J. Holt
• Anita E. Harding
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• holt-1988
• wallace-1988-lhon

Frequently asked questions

Những loại đột biến nào ảnh hưởng đến DNA ty thể?

Chúng bao gồm từ đột biến điểm một bazơ đơn lẻ, có thể ảnh hưởng đến gen mã hóa protein, tRNA hoặc rRNA, đến các xóa bỏ quy mô lớn loại bỏ một khối gen; đột biến có thể được di truyền từ mẹ hoặc phát sinh soma trong suốt cuộc đời.

Tại sao cùng một đột biến có thể gây ra các tác động khác nhau ở những người khác nhau?

Vì mtDNA là đa bản sao, hậu quả không chỉ phụ thuộc vào bản thân đột biến mà còn vào tỷ lệ các phân tử mang nó (dị thể) và vào những mô nào vượt quá ngưỡng rối loạn chức năng.