Độ Thâm Nhập và Độ Biểu Hiện của Gen

Độ thâm nhập (penetrance) và độ biểu hiện (expressivity) mô tả hai cách mà một kiểu gen có thể không tương ứng rõ ràng với một kiểu hình. Độ thâm nhập là tỷ lệ cá thể mang biến thể liên quan đến bệnh thực sự biểu hiện bất kỳ dấu hiệu nào của đặc điểm, trong khi độ biểu hiện là mức độ nghiêm trọng hoặc hình thức mà đặc điểm đó biểu hiện ở những người bị ảnh hưởng. Cùng với nhau, chúng giải thích phần lớn sự biến thiên được thấy ngay cả trong các rối loạn đơn gen cổ điển.

Definition

Độ thâm nhập là tỷ lệ cá thể có kiểu gen nhất định biểu hiện kiểu hình liên quan; độ biểu hiện là phạm vi mức độ nghiêm trọng hoặc hình thức định tính của kiểu hình ở những người mà nó được biểu hiện.

Scope

Mục này phân biệt độ thâm nhập (có hoặc không, ở cấp độ quần thể) với độ biểu hiện (mức độ và kiểu hình, ở các cá thể bị ảnh hưởng), khảo sát các yếu tố phân tử và ngữ cảnh làm thay đổi chúng — gen điều chỉnh, môi trường, tuổi tác, giới tính và sự khác biệt alen — và ghi nhận những hàm ý đối với việc giải thích mối quan hệ kiểu gen-kiểu hình. Đây là tài liệu tham khảo khái niệm, không phải là hướng dẫn để dự đoán kết quả của một cá nhân.

Core questions

• Sự khác biệt giữa độ thâm nhập giảm và độ biểu hiện thay đổi là gì, và tại sao sự phân biệt này lại quan trọng?
• Những yếu tố nào khiến cùng một biến thể tạo ra kiểu hình ở một người mang nhưng không ở người khác?
• Các ước tính độ thâm nhập ảnh hưởng đến việc giải thích một biến thể di truyền như thế nào?

Key concepts

• Độ thâm nhập hoàn toàn so với không hoàn toàn (giảm)
• Độ thâm nhập phụ thuộc vào tuổi tác
• Độ biểu hiện thay đổi
• Gen điều chỉnh
• Ảnh hưởng của môi trường và ngẫu nhiên
• Biểu hiện bị ảnh hưởng bởi giới tính và giới hạn giới tính
• Mối tương quan kiểu gen-kiểu hình

Mechanisms

Độ thâm nhập giảm và độ biểu hiện thay đổi phát sinh vì một kiểu hình hiếm khi là sản phẩm của một biến thể duy nhất hoạt động độc lập. Các locus điều chỉnh ở nơi khác trong bộ gen có thể đệm hoặc khuếch đại tác động của một biến thể chính; các yếu tố môi trường, tuổi tác, giới tính và các sự kiện phát triển ngẫu nhiên tiếp tục định hình liệu và cách một đặc điểm xuất hiện. Alen cụ thể cũng quan trọng — các biến thể khác nhau trong cùng một gen có thể khác nhau về mức độ nghiêm trọng — và alen thứ hai, trạng thái biểu sinh (epigenetic state) và các sự kiện soma (somatic events) có thể đóng góp. Bởi vì những ảnh hưởng này tích lũy, những người mang một biến thể gây bệnh giống hệt nhau có thể từ không bị ảnh hưởng (không thâm nhập) đến bị ảnh hưởng nhẹ hoặc nặng, và độ thâm nhập thường phụ thuộc vào tuổi tác, tăng lên khi người mang biến thể già đi.

Clinical relevance

Độ thâm nhập và độ biểu hiện là trung tâm để giải thích ý nghĩa của một biến thể di truyền, bởi vì một biến thể được tìm thấy ở một người khỏe mạnh có thể là thâm nhập không hoàn toàn chứ không phải lành tính. Giải trình tự quần thể của những người trưởng thành không chọn lọc cho thấy rằng một số người mang biến thể trong các gen gây bệnh vẫn không bị ảnh hưởng, nhấn mạnh rằng kiểu gen không phải lúc nào cũng dự đoán được kiểu hình. Mục này mô tả các khái niệm để tham khảo và không cung cấp các ước tính tiên lượng cá nhân hóa, vốn đòi hỏi đánh giá lâm sàng chính thức.

Epidemiology

Các ước tính độ thâm nhập thu được từ các gia đình được xác định lâm sàng có xu hướng cao hơn so với những gì được thấy khi các biến thể tương tự được quan sát trong các quần thể không chọn lọc, bởi vì các gia đình bị ảnh hưởng được xác định thông qua các thành viên bị ảnh hưởng của họ. Các nghiên cứu ngân hàng sinh học và exome lớn lấy mẫu các cá thể bất kể tình trạng bệnh tật cho thấy độ thâm nhập biểu kiến thấp hơn đối với một số biến thể khi sai lệch chọn lọc (ascertainment bias) được giảm bớt.

History

Các thuật ngữ độ thâm nhập và độ biểu hiện được giới thiệu vào những năm 1920 (thường được gán cho Oskar Vogt) để nắm bắt quan sát rằng kiểu gen không phải lúc nào cũng tạo ra kiểu hình mong đợi. Các khái niệm này ngày càng trở nên quan trọng khi di truyền học phân tử liên kết các biến thể cụ thể với các rối loạn và tiết lộ rằng cùng một biến thể có thể hoạt động khác nhau giữa các cá thể; các nghiên cứu quy mô bộ gen sau này đã làm rõ hơn nhận thức rằng sự chọn lọc (ascertainment) định hình mạnh mẽ các ước tính độ thâm nhập.

Debates

Độ thâm nhập nên được ước tính và báo cáo cho một biến thể như thế nào?

Độ thâm nhập thu được từ các gia đình bị ảnh hưởng cao hơn một cách có hệ thống so với độ thâm nhập được quan sát trong các quần thể không chọn lọc do sai lệch chọn lọc, vì vậy ước tính phù hợp phụ thuộc vào quần thể và mục đích sử dụng; việc điều hòa các ước tính dựa trên gia đình và dựa trên quần thể vẫn là một vấn đề phương pháp luận đang được giải quyết tích cực.

Key figures

• Oskar Vogt
• David N. Cooper

Seminal works

• cooper-2013
• nussbaum-2016

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa độ thâm nhập và độ biểu hiện là gì?

Độ thâm nhập là liệu một đặc điểm có xuất hiện ở một người mang biến thể hay không (một thước đo có hoặc không, ở cấp độ quần thể), trong khi độ biểu hiện là mức độ nghiêm trọng hoặc hình thức của đặc điểm đó một khi nó xuất hiện; một biến thể có thể có độ thâm nhập cao nhưng lại thay đổi rộng rãi về độ biểu hiện.

Tại sao một người có thể mang biến thể liên quan đến bệnh nhưng vẫn khỏe mạnh?

Do độ thâm nhập không hoàn toàn — các gen điều chỉnh, môi trường, tuổi tác, giới tính và sự ngẫu nhiên có thể kết hợp lại để biến thể không tạo ra kiểu hình có thể phát hiện được ở cá thể đó; đây là lý do tại sao một biến thể được thấy ở một người không bị ảnh hưởng không tự động được coi là lành tính.