Kháng thể đơn dòng trong cấy ghép

Các liệu pháp kháng thể trong cấy ghép là các tác nhân sinh học - kháng thể đơn dòng và các chế phẩm đa dòng liên quan - nhắm vào các tế bào miễn dịch hoặc thụ thể cụ thể để ngăn ngừa hoặc điều trị thải ghép. Chúng bao gồm các tác nhân làm suy giảm tế bào lympho, các tác nhân không làm suy giảm tế bào lympho nhưng ngăn chặn các thụ thể hoạt hóa, và belatacept, một chất ức chế đồng kích thích, và được sử dụng chủ yếu để gây cảm ứng tại thời điểm cấy ghép hoặc để điều trị thải ghép.

Definition

Các thuốc ức chế miễn dịch dựa trên kháng thể là các tác nhân sinh học liên kết với các mục tiêu phân tử xác định trên các tế bào miễn dịch - làm suy giảm các tế bào đó, chặn các thụ thể hoạt hóa hoặc làm gián đoạn đồng kích thích - để ngăn chặn phản ứng miễn dịch dị ứng trong cấy ghép.

Scope

Chủ đề này bao gồm các thuốc ức chế miễn dịch dựa trên kháng thể được sử dụng trong cấy ghép, được nhóm theo cơ chế: kháng thể làm suy giảm (chẳng hạn như globulin kháng tuyến ức và alemtuzumab), kháng thể chặn thụ thể không làm suy giảm (chẳng hạn như basiliximab đối kháng thụ thể interleukin-2), kháng thể làm suy giảm tế bào B rituximab, và belatacept, một chất ức chế đồng kích thích protein dung hợp. Nó cũng ghi nhận vai trò của chúng trong gây cảm ứng và trong thải ghép qua trung gian kháng thể. Mặc dù mô tả chính là kháng thể đơn dòng, chủ đề này bao gồm các tác nhân sinh học đa dòng và protein dung hợp có liên quan chặt chẽ để đảm bảo tính đầy đủ. Đây là tài liệu tham khảo, không phải hướng dẫn kê đơn.

Core questions

• Các liệu pháp kháng thể làm suy giảm và không làm suy giảm khác nhau về cơ chế như thế nào?
• Tại sao các tác nhân kháng thể chủ yếu được sử dụng để gây cảm ứng hoặc để điều trị thải ghép chứ không phải để duy trì lâu dài?
• Phong tỏa đồng kích thích bằng belatacept khác với ức chế miễn dịch phân tử nhỏ thông thường như thế nào?
• Các liệu pháp nhắm vào tế bào B và kháng thể đóng vai trò gì trong thải ghép qua trung gian kháng thể?

Key concepts

• Kháng thể làm suy giảm (globulin kháng tuyến ức, alemtuzumab)
• Chất đối kháng thụ thể interleukin-2 (basiliximab)
• Phong tỏa đồng kích thích (belatacept)
• Suy giảm tế bào B (rituximab)
• Ức chế miễn dịch gây cảm ứng
• Thải ghép qua trung gian kháng thể

Mechanisms

Các tác nhân kháng thể tác động lên các mục tiêu xác định chứ không phải trên các con đường nội bào rộng lớn. Các chế phẩm làm suy giảm - globulin kháng tuyến ức thỏ đa dòng và kháng thể đơn dòng kháng CD52 alemtuzumab - liên kết với các kháng nguyên bề mặt tế bào lympho và gây suy giảm sâu sắc, kéo dài các tế bào T (và các tế bào khác), mang lại sự ức chế mạnh mẽ ban đầu. Các tác nhân không làm suy giảm như kháng thể đơn dòng kháng CD25 basiliximab chặn thụ thể interleukin-2 trên các tế bào T đã hoạt hóa, làm giảm phản ứng của chúng mà không làm suy giảm. Belatacept, một protein dung hợp CTLA-4-immunoglobulin, liên kết với CD80/CD86 trên các tế bào trình diện kháng nguyên để chặn tín hiệu thứ hai đồng kích thích cần thiết cho sự hoạt hóa hoàn toàn của tế bào T, cung cấp một lựa chọn duy trì không dùng thuốc ức chế calcineurin. Rituximab làm suy giảm các tế bào B dương tính với CD20 và được sử dụng trong các trường hợp có định hướng kháng thể như thải ghép qua trung gian kháng thể và giải mẫn cảm.

Clinical relevance

Các liệu pháp kháng thể cho phép điều chỉnh cường độ gây cảm ứng theo nguy cơ miễn dịch và cung cấp các lựa chọn điều trị cho thải ghép qua trung gian tế bào và kháng thể, trong khi phong tỏa đồng kích thích mang lại cách để tránh độc tính của thuốc ức chế calcineurin. Mục này mô tả cơ chế và vai trò của các tác nhân sinh học này để tham khảo và không phải là cơ sở để lựa chọn tác nhân hoặc liều lượng ở từng bệnh nhân.

History

Các chế phẩm kháng lympho và kháng tuyến ức đa dòng là các liệu pháp kháng thể ban đầu, sau đó được bổ sung bởi kháng thể đơn dòng kháng CD3 chuột muromonab. Thuốc đối kháng thụ thể interleukin-2 basiliximab cung cấp một tác nhân gây cảm ứng không làm suy giảm được dung nạp tốt, trong khi alemtuzumab mang lại khả năng làm suy giảm mạnh. Các thử nghiệm ngẫu nhiên như so sánh globulin kháng tuyến ức với basiliximab và Nghiên cứu 3C về gây cảm ứng dựa trên alemtuzumab đã làm rõ vai trò tương đối của các tác nhân này, và belatacept đã giới thiệu phong tỏa đồng kích thích như một chiến lược duy trì tiết kiệm calcineurin.

Debates

Chiến lược kháng thể gây cảm ứng nào được ưu tiên cho một nguy cơ miễn dịch nhất định?

Các tác nhân làm suy giảm tế bào lympho làm giảm thải ghép sớm hơn so với các chất đối kháng thụ thể interleukin-2 nhưng mang lại nguy cơ nhiễm trùng và các nguy cơ khác lớn hơn, vì vậy việc lựa chọn giữa gây cảm ứng làm suy giảm và không làm suy giảm phụ thuộc vào nguy cơ thải ghép của người nhận và chưa được giải quyết một cách tổng quát.

Seminal works

• brennan-2006
• vincenti-2016

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa các liệu pháp kháng thể làm suy giảm và không làm suy giảm là gì?

Các tác nhân làm suy giảm (chẳng hạn như globulin kháng tuyến ức và alemtuzumab) loại bỏ vật lý các tế bào lympho khỏi tuần hoàn, tạo ra sự ức chế mạnh mẽ và lâu dài, trong khi các tác nhân không làm suy giảm (chẳng hạn như basiliximab) chặn một thụ thể hoạt hóa mà không phá hủy các tế bào.

Belatacept khác với các loại thuốc như tacrolimus như thế nào?

Belatacept là một protein dung hợp tiêm được chặn tín hiệu thứ hai đồng kích thích cần thiết để kích hoạt hoàn toàn các tế bào T, cho phép một phác đồ không dùng thuốc ức chế calcineurin, trong khi tacrolimus là một phân tử nhỏ đường uống ức chế calcineurin bên trong tế bào T.