Thuốc ức chế Calcineurin

Thuốc ức chế calcineurin (CNI) là một nhóm thuốc ức chế miễn dịch – chủ yếu là cyclosporine và tacrolimus – có tác dụng ngăn chặn sự hoạt hóa của tế bào lympho T bằng cách ức chế phosphatase calcineurin. Chúng tạo thành xương sống của hầu hết các phác đồ duy trì sau ghép tạng đặc, nhưng việc sử dụng chúng bị hạn chế bởi độc tính thận mạn tính đặc trưng và các tác dụng phụ khác liên quan đến liều lượng.

Definition

Thuốc ức chế calcineurin là các tác nhân ức chế miễn dịch liên kết với các immunophilin nội bào để ức chế calcineurin, ngăn chặn quá trình khử phosphoryl hóa và chuyển vị vào nhân của NFAT, từ đó ngăn chặn quá trình phiên mã interleukin-2 và hoạt hóa tế bào T.

Scope

Chủ đề này bao gồm cơ chế mà thuốc ức chế calcineurin ngăn chặn sự hoạt hóa tế bào T, hai tác nhân chính trong nhóm, vai trò của chúng như thành phần trung tâm của liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì, và sự đánh đổi do độc tính thận của chúng. Đây là một tài liệu tham khảo về nhóm thuốc này chứ không phải là hướng dẫn kê đơn hoặc theo dõi ở từng bệnh nhân.

Core questions

• Ức chế calcineurin ngăn chặn hoạt hóa tế bào T bằng cách nào?
• Cyclosporine và tacrolimus khác nhau như thế nào về mục tiêu immunophilin và hồ sơ lâm sàng của chúng?
• Tại sao thuốc ức chế calcineurin lại là trung tâm của liệu pháp ức chế miễn dịch duy trì mặc dù có độc tính?
• Bản chất và ý nghĩa của độc tính thận do thuốc ức chế calcineurin là gì?

Key concepts

• Cyclosporine và tacrolimus
• Immunophilin (cyclophilin và FKBP-12)
• Calcineurin và con đường NFAT
• Phong tỏa phiên mã Interleukin-2
• Theo dõi thuốc điều trị (khái niệm)
• Độc tính thận cấp và mạn tính do thuốc ức chế calcineurin

Mechanisms

Cyclosporine liên kết với cyclophilin và tacrolimus liên kết với protein gắn FK-12; mỗi phức hợp thuốc-immunophilin tạo thành sẽ ức chế phosphatase calcineurin phụ thuộc canxi và calmodulin. Bằng cách ngăn chặn calcineurin, các loại thuốc này ngăn chặn quá trình khử phosphoryl hóa yếu tố hạt nhân của tế bào T hoạt hóa (NFAT), do đó NFAT không thể đi vào nhân để thúc đẩy quá trình phiên mã interleukin-2 và các cytokine khác cần thiết cho sự hoạt hóa và tăng sinh dòng vô tính của tế bào T. Các con đường phụ thuộc calcineurin tương tự cũng hoạt động trong các mô không miễn dịch, điều này là cơ sở cho các tác dụng co mạch và tác dụng lên ống thận gây ra độc tính thận. Vì các tác nhân này có cửa sổ điều trị hẹp, việc theo dõi nồng độ trong máu về mặt khái niệm là không thể thiếu trong việc sử dụng chúng.

Clinical relevance

Thuốc ức chế calcineurin là những tác nhân mà hầu hết các phác đồ duy trì hiện đại được xây dựng dựa trên đó, và độc tính thận của chúng là một lý do chính cho sự suy giảm chức năng thận ghép và thận tự nhiên về lâu dài. Việc hiểu rõ nhóm thuốc này làm sáng tỏ lý do tại sao các chiến lược giảm thiểu và ngừng thuốc được nghiên cứu. Mục này giải thích dược lý học và các hậu quả của nó cho mục đích tham khảo và không cung cấp hướng dẫn về liều lượng hoặc theo dõi.

History

Việc đưa cyclosporine vào cấy ghép lâm sàng vào cuối những năm 1970 và đầu những năm 1980 đã cải thiện đáng kể tỷ lệ sống sót của mảnh ghép sớm và mở ra kỷ nguyên hiện đại của liệu pháp ức chế miễn dịch. Tacrolimus, một chất ức chế calcineurin mạnh hơn hoạt động thông qua một immunophilin khác, sau đó đã được giới thiệu và trong nhiều chương trình đã thay thế cyclosporine như là tác nhân được ưu tiên. Việc nhận ra độc tính thận mạn tính của thuốc ức chế calcineurin sau đó đã thúc đẩy các nỗ lực nhằm giảm thiểu, ngừng hoặc tránh các loại thuốc này.

Debates

Có nên giảm thiểu hoặc ngừng thuốc ức chế calcineurin để hạn chế độc tính thận không?

Độc tính thận mạn tính do thuốc ức chế calcineurin góp phần gây tổn thương mảnh ghép lâu dài, thúc đẩy các chiến lược giảm thiểu, chuyển đổi và ngừng thuốc; tuy nhiên, việc giảm phơi nhiễm có thể làm tăng nguy cơ thải ghép, vì vậy sự cân bằng tối ưu vẫn còn đang được tranh luận.

Seminal works

• halloran-2004
• naesens-2009

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa cyclosporine và tacrolimus là gì?

Cả hai đều ức chế calcineurin và ngăn chặn hoạt hóa tế bào T, nhưng cyclosporine hoạt động thông qua immunophilin cyclophilin trong khi tacrolimus hoạt động thông qua protein gắn FK-12; tacrolimus nhìn chung mạnh hơn và có hồ sơ tác dụng phụ hơi khác.

Tại sao thuốc ức chế calcineurin lại liên quan đến tổn thương thận?

Các con đường phụ thuộc calcineurin cũng hoạt động ở thận, vì vậy việc ức chế gây co mạch và, theo thời gian, những thay đổi cấu trúc mạn tính – một độc tính thận hạn chế việc tiếp xúc lâu dài với nhóm thuốc này.