Bệnh ty thể và bệnh lý tế bào ty thể

Bệnh ty thể là những rối loạn chuyển hóa năng lượng tế bào do khiếm khuyết trong chuỗi hô hấp ty thể và quá trình phosphoryl hóa oxy hóa. Vì ty thể được mã hóa bởi cả DNA nhân và DNA ty thể, đồng thời có mặt ở hầu hết các mô, nên những rối loạn này có tính không đồng nhất về mặt di truyền và đa hệ thống về mặt lâm sàng, với xu hướng ảnh hưởng đến các mô đòi hỏi nhiều năng lượng như não, cơ, tim và hệ thống nội tiết.

Definition

Bệnh ty thể là một rối loạn, có nguồn gốc di truyền từ nhân hoặc ty thể, trong đó chức năng chuỗi hô hấp và phosphoryl hóa oxy hóa bị khiếm khuyết làm suy giảm sản xuất ATP của tế bào, thường gây ra bệnh đa hệ thống ảnh hưởng ưu tiên đến các mô phụ thuộc năng lượng.

Scope

Mục này bao gồm cơ sở hai bộ gen của chức năng ty thể, khái niệm về phosphoryl hóa oxy hóa bị suy giảm, các nguyên tắc di truyền chính như dị thể (heteroplasmy) và di truyền theo dòng mẹ của DNA ty thể, cũng như các mô hình lâm sàng đa hệ thống và các hội chứng được đặt tên. Đây là một tổng quan tham khảo về nhóm bệnh này và không cung cấp hướng dẫn quản lý cho bất kỳ hội chứng cụ thể nào.

Key concepts

• Phosphoryl hóa oxy hóa và chuỗi hô hấp
• Kiểm soát kép của DNA nhân và ty thể
• Dị thể (Heteroplasmy) và hiệu ứng ngưỡng
• Di truyền DNA ty thể theo dòng mẹ
• Sự liên quan đa hệ thống của các mô đòi hỏi nhiều năng lượng
• Nhiễm toan lactic như một dấu hiệu sinh hóa
• Các hội chứng được đặt tên (MELAS, MERRF, hội chứng Leigh, Kearns-Sayre)

Mechanisms

Ty thể tạo ra phần lớn ATP của tế bào thông qua phosphoryl hóa oxy hóa, trong đó chuỗi vận chuyển điện tử thiết lập một gradient proton mà ATP synthase sử dụng để phosphoryl hóa ADP. Các phức hợp của chuỗi này được lắp ráp từ các tiểu đơn vị được mã hóa bởi cả bộ gen ty thể và bộ gen nhân, do đó bệnh có thể phát sinh từ các khiếm khuyết ở một trong hai. Một đặc điểm nổi bật của bệnh DNA ty thể là dị thể (heteroplasmy): một tế bào mang hỗn hợp các bộ gen ty thể bình thường và đột biến, và bệnh chỉ xuất hiện khi tải lượng đột biến vượt quá ngưỡng đặc hiệu của mô, điều này giúp giải thích sự biểu hiện đa hệ thống và biến đổi. DNA ty thể được di truyền theo dòng mẹ, tạo ra một mô hình phả hệ dễ nhận biết khác biệt so với các rối loạn gen nhân theo Mendel. Sản xuất năng lượng bị suy giảm và nhiễm toan lactic thứ phát là cơ sở của các hội chứng lâm sàng, như đã được DiMauro và Schon, cũng như Gorman và cộng sự tổng quan.

Clinical relevance

Bệnh ty thể giải thích tại sao một tổn thương sinh hóa duy nhất – sự suy giảm sản xuất năng lượng – có thể tạo ra các triệu chứng dường như không liên quan trên nhiều cơ quan, và tại sao sự di truyền có thể tuân theo mô hình di truyền theo dòng mẹ hoặc Mendel. Việc nhận biết các nguyên tắc này làm rõ logic của việc đánh giá chẩn đoán và tư vấn di truyền. Mục này tóm tắt bối cảnh khái niệm và bằng chứng, và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Bệnh ty thể nằm trong số các rối loạn chuyển hóa di truyền phổ biến hơn khi được xem xét theo nhóm, với các khảo sát dân số cho thấy một tỷ lệ đáng kể người trưởng thành mang các biến thể DNA ty thể gây bệnh, mặc dù độ thâm nhập lâm sàng rất khác nhau. Gorman và cộng sự đã tóm tắt tỷ lệ hiện mắc và phổ di truyền.

History

Mối liên hệ giữa ty thể và bệnh ở người được thiết lập vào những năm 1960 với các mô tả về bệnh nhân có cơ bắp cho thấy ty thể bất thường và phosphoryl hóa oxy hóa lỏng lẻo. Việc lập bản đồ bộ gen ty thể người và sự nhận biết di truyền theo dòng mẹ và dị thể vào cuối thế kỷ 20 đã làm thay đổi lĩnh vực này, cho phép các hội chứng được đặt tên như MELAS và MERRF được gắn với các biến thể DNA ty thể cụ thể. Công trình tiếp theo, được Craven và cộng sự tổng quan, đã mở rộng danh mục di truyền sang nhiều gen nhân ảnh hưởng đến việc duy trì và lắp ráp ty thể.

Key figures

• Salvatore DiMauro
• Eric Schon
• Douglass Turnbull
• Patrick Chinnery
• Anu Suomalainen

Seminal works

• dimauro-schon-2003
• gorman-2016
• craven-2017

Frequently asked questions

Tại sao bệnh ty thể lại ảnh hưởng đến nhiều cơ quan khác nhau?

Ty thể cung cấp năng lượng cho hầu hết mọi tế bào, vì vậy một khiếm khuyết trong sản xuất năng lượng có xu hướng gây hại cho các mô đòi hỏi nhiều năng lượng nhất – não, cơ, tim và các cơ quan nội tiết – tạo ra một mô hình đa hệ thống thay vì bệnh chỉ ở một cơ quan.

Dị thể (heteroplasmy) là gì và tại sao nó lại quan trọng?

Dị thể (heteroplasmy) có nghĩa là một tế bào chứa hỗn hợp DNA ty thể bình thường và đột biến. Bệnh thường chỉ xuất hiện khi tỷ lệ đột biến vượt quá ngưỡng đặc hiệu của mô, điều này giúp giải thích tại sao mức độ nghiêm trọng và các cơ quan bị ảnh hưởng lại khác nhau nhiều giữa các cá thể.