Dị thể di truyền ty thể (Heteroplasmy)

Dị thể di truyền ty thể (heteroplasmy) là sự hiện diện của nhiều hơn một trình tự DNA ty thể (mtDNA) trong một tế bào, mô hoặc cá thể, thường là sự pha trộn giữa các phân tử bình thường (kiểu dại) và các phân tử biến thể. Bởi vì mỗi tế bào mang nhiều bản sao mtDNA, một biến thể gây bệnh hiếm khi ảnh hưởng đến tất cả chúng; tỷ lệ đột biến, mức độ dị thể di truyền ty thể, là yếu tố quyết định trung tâm liệu rối loạn chức năng ty thể có xuất hiện và xuất hiện như thế nào.

Definition

Dị thể di truyền ty thể (Heteroplasmy) là sự cùng tồn tại của hai hoặc nhiều kiểu gen DNA ty thể riêng biệt trong một tế bào, mô hoặc cá thể; tỷ lệ các phân tử mang một biến thể nhất định là mức độ dị thể di truyền ty thể, trái ngược với đồng thể di truyền ty thể (homoplasmy) nơi tất cả các bản sao chia sẻ một trình tự.

Scope

Chủ đề này định nghĩa dị thể di truyền ty thể (heteroplasmy) và đối trọng của nó là đồng thể di truyền ty thể (homoplasmy), giải thích cách tỷ lệ đột biến thay đổi giữa các tế bào và thế hệ thông qua sự phân chia ngẫu nhiên và nút thắt di truyền, đồng thời giới thiệu hiệu ứng ngưỡng mà theo đó một kiểu hình chỉ xuất hiện khi tải lượng đột biến vượt quá một mức tới hạn. Nó coi dị thể di truyền ty thể là một khái niệm cơ chế; các mô tả lâm sàng về các hội chứng cụ thể thuộc về các chủ đề di truyền lâm sàng.

Core questions

• Một tế bào dị thể di truyền ty thể khác với tế bào đồng thể di truyền ty thể như thế nào?
• Tỷ lệ mtDNA đột biến thay đổi như thế nào giữa các tế bào, mô và thế hệ?
• Hiệu ứng ngưỡng là gì và tại sao nó lại quan trọng?
• Nút thắt di truyền ảnh hưởng đến dị thể di truyền ty thể ở con cái như thế nào?
• Tại sao mức độ dị thể di truyền ty thể có thể khác nhau giữa các mô ở cùng một người?

Key concepts

• Dị thể di truyền ty thể so với đồng thể di truyền ty thể
• Mức độ dị thể di truyền ty thể (tỷ lệ đột biến)
• Hiệu ứng ngưỡng đối với biểu hiện sinh hóa và lâm sàng
• Phân chia ngẫu nhiên mtDNA khi tế bào phân chia (phân tách sao chép)
• Nút thắt di truyền ty thể
• Phân bố dị thể di truyền ty thể đặc hiệu theo mô
• Chọn lọc ủng hộ hoặc chống lại các biến thể trong dòng mầm

Mechanisms

Bởi vì một tế bào chứa nhiều phân tử mtDNA, một biến thể mới phát sinh trên nền các bản sao kiểu dại, tạo ra dị thể di truyền ty thể. Khi tế bào phân chia, các bản sao mtDNA được phân chia ít nhiều ngẫu nhiên giữa các tế bào con (phân tách sao chép), do đó tỷ lệ đột biến có thể tăng lên ở một số dòng tế bào và giảm xuống ở những dòng khác, tạo ra sự khác biệt giữa các mô. Một khiếm khuyết sinh hóa, và bất kỳ kiểu hình nào phát sinh, thường chỉ xuất hiện khi tỷ lệ đột biến vượt quá một ngưỡng, thường là một tỷ lệ cao đối với nhiều đột biến điểm và xóa gây bệnh, để các bộ gen kiểu dại còn lại có thể bù đắp dưới mức đó (Wallace, 1999). Giữa các thế hệ, một nút thắt phát triển trong quá trình tạo noãn, trong đó chỉ một tập hợp con các phân tử mtDNA thực sự tạo ra thế hệ tiếp theo, có thể làm thay đổi mức độ dị thể di truyền ty thể của con cái một cách đáng kể so với mức của mẹ (Wai và cộng sự, 2008), và chọn lọc dòng mầm có thể chống lại các biến thể gây hại nhất (Fan và cộng sự, 2008). Giải trình tự nhạy cảm đã chỉ ra rằng dị thể di truyền ty thể ở mức độ thấp phổ biến ngay cả trong các mô khỏe mạnh (He và cộng sự, 2010).

Clinical relevance

Dị thể di truyền ty thể và hiệu ứng ngưỡng giúp giải thích tại sao cùng một biến thể mtDNA có thể gây bệnh nặng ở người này và không biểu hiện ở người khác, và tại sao mức độ nghiêm trọng có thể khác nhau giữa các cơ quan và thay đổi theo tuổi tác. Sự hiểu biết này là cơ sở để giải thích sự biến đổi và tái phát trong các tình trạng ty thể; mục này mang tính giáo dục và không cung cấp hướng dẫn tiên lượng hoặc điều trị cá nhân hóa.

History

Khi các đột biến mtDNA gây bệnh được xác định vào cuối những năm 1980, rõ ràng là những cá thể bị ảnh hưởng thường mang hỗn hợp các bộ gen đột biến và bình thường, và hiệu ứng ngưỡng đã được viện dẫn để giải thích tại sao kiểu hình phụ thuộc vào tỷ lệ đột biến. Công trình nghiên cứu vào những năm 2000 đã làm rõ cơ sở định lượng của nút thắt giữa các thế hệ và chứng minh chọn lọc dòng mầm, trong khi giải trình tự sâu sau đó đã tiết lộ rằng dị thể di truyền ty thể ở mức độ thấp là một đặc điểm phổ biến của các mô bình thường.

Debates

Nút thắt giữa các thế hệ được tạo ra như thế nào?

Việc liệu sự thay đổi nhanh chóng trong dị thể di truyền ty thể giữa mẹ và con cái chủ yếu phát sinh từ việc giảm số lượng bản sao mtDNA, từ sự sao chép của chỉ một quần thể con của bộ gen, hay từ sự phân chia vật lý đã được nghiên cứu và tranh luận, với bằng chứng chỉ ra sự sao chép của một tập hợp con các phân tử.

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Eric A. Shoubridge
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• wallace-1999
• wai-2008

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa dị thể di truyền ty thể và đồng thể di truyền ty thể là gì?

Đồng thể di truyền ty thể có nghĩa là tất cả các bản sao DNA ty thể của một tế bào chia sẻ cùng một trình tự; dị thể di truyền ty thể có nghĩa là tế bào mang hỗn hợp hai hoặc nhiều trình tự, thường là các phân tử bình thường và biến thể cùng nhau.

Tại sao mức độ dị thể di truyền ty thể lại quan trọng đối với bệnh tật?

Nhiều biến thể mtDNA gây bệnh chỉ gây ra khiếm khuyết sinh hóa khi tỷ lệ đột biến vượt qua một ngưỡng; dưới mức đó, các bộ gen bình thường còn lại có thể bù đắp, đó là lý do tại sao dị thể di truyền ty thể cao hơn có xu hướng liên quan đến các tác động nghiêm trọng hơn.