Di truyền biểu sinh trong ung thư

Di truyền biểu sinh trong ung thư nghiên cứu những thay đổi có tính di truyền trong biểu hiện gen đi kèm và góp phần vào sự chuyển dạng ác tính mà không làm thay đổi trình tự DNA. Nó mô tả cách các tế bào ung thư viết lại cảnh quan methyl hóa DNA, biến đổi histone và chất nhiễm sắc của chúng để các gen ức chế khối u bị im lặng và bộ gen trở nên mất ổn định, và cách những thay đổi có thể đảo ngược này hợp tác với các đột biến di truyền.

Definition

Di truyền biểu sinh trong ung thư là nghiên cứu về các thay đổi biểu sinh — chủ yếu là methyl hóa DNA bất thường và biến đổi histone — xảy ra trong các tế bào ung thư và góp phần vào sự khởi phát và tiến triển của khối u bằng cách thay đổi biểu hiện gen chứ không phải trình tự gen.

Scope

Mục này bao gồm các thay đổi biểu sinh xác định của tế bào ung thư — giảm methyl hóa DNA toàn cầu, tăng methyl hóa cục bộ ở vùng khởi động, các dấu hiệu histone bị rối loạn và đột biến tái cấu trúc chất nhiễm sắc — và khái niệm về bộ gen biểu sinh ung thư như một phần bổ sung cho bộ gen ung thư. Đây là một tài liệu tham khảo giáo dục về cơ chế và bằng chứng, không phải hướng dẫn ung thư học lâm sàng.

Core questions

• Tại sao bộ gen ung thư lại cho thấy sự giảm methyl hóa toàn cầu đồng thời và tăng methyl hóa cục bộ?
• Các thay đổi biểu sinh và di truyền hợp tác như thế nào trong quá trình hình thành khối u?
• Những thay đổi biểu sinh nào là yếu tố thúc đẩy và những thay đổi nào là yếu tố đi kèm?
• Làm thế nào có thể lập bản đồ và khai thác bộ gen biểu sinh ung thư trên lâm sàng?

Key concepts

• Bộ gen biểu sinh ung thư
• Giảm methyl hóa DNA toàn cầu
• Tăng methyl hóa đảo CpG vùng khởi động
• Làm im lặng gen ức chế khối u
• Sự hợp tác biểu sinh-di truyền
• Biến đổi histone bất thường
• Đột biến tái cấu trúc chất nhiễm sắc

Mechanisms

Các tế bào ung thư đặc trưng bởi việc mất methyl hóa DNA trên phần lớn bộ gen trong khi tăng methyl hóa dày đặc tại các đảo CpG ở vùng khởi động của các gen cụ thể. Sự giảm methyl hóa trên toàn bộ gen có liên quan đến sự mất ổn định nhiễm sắc thể và sự tái hoạt động của các trình tự thường bị ức chế, trong khi sự tăng methyl hóa cục bộ làm im lặng các gen ức chế khối u, cung cấp một con đường không đột biến dẫn đến sự mất chức năng tương tự như một sự xóa bỏ hoặc đột biến điểm sẽ gây ra. Những thay đổi methyl hóa DNA này đi kèm với các biến đổi histone bị thay đổi và bởi các đột biến trong các enzyme tái cấu trúc chất nhiễm sắc và biến đổi histone, cùng nhau định hình lại bộ gen biểu sinh ung thư. Bởi vì việc ghi và xóa các dấu hiệu này được trung gian bởi enzyme, các thay đổi này có khả năng đảo ngược, điều này phân biệt chúng với các tổn thương di truyền.

Clinical relevance

Bộ gen biểu sinh ung thư tạo ra các dấu ấn sinh học được sử dụng trong nghiên cứu để phát hiện, phân loại và tiên lượng, và nó là mục tiêu của một nhóm liệu pháp mới nổi. Mục này tóm tắt cơ chế và bằng chứng chỉ để định hướng và không cung cấp các khuyến nghị chẩn đoán hoặc điều trị cho bất kỳ bệnh nhân nào.

Epidemiology

Methyl hóa DNA bất thường và các thay đổi biểu sinh khác đã được ghi nhận trên hầu hết tất cả các loại ung thư ở người đã được nghiên cứu, khiến rối loạn điều hòa biểu sinh trở thành một đặc điểm gần như phổ biến của bệnh ác tính; các gen cụ thể bị ảnh hưởng và tần suất của chúng thay đổi tùy theo loại khối u.

History

Di truyền biểu sinh trong ung thư xuất hiện vào những năm 1980 với quan sát rằng bộ gen khối u bị giảm methyl hóa toàn cầu, tiếp theo là phát hiện ra rằng các vùng khởi động gen ức chế khối u có thể bị im lặng bởi sự tăng methyl hóa. Bài đánh giá năm 2002 của Jones và Baylin đã làm rõ vai trò của các sự kiện biểu sinh trong ung thư, tổng hợp năm 2007 của họ đã định hình bộ gen biểu sinh ung thư, và hồi cứu năm 2011 của họ đã theo dõi một thập kỷ tiến bộ trong dịch thuật, thiết lập lĩnh vực này song song với di truyền ung thư.

Debates

Các thay đổi biểu sinh là nguyên nhân hay hậu quả của bệnh ác tính?

Việc phân biệt các thay đổi biểu sinh thúc đẩy sự hình thành khối u với các thay đổi đi kèm đơn thuần với trạng thái ác tính vẫn còn khó khăn, bởi vì các dấu hiệu biểu sinh là động và phản ứng với môi trường tế bào bị thay đổi của khối u.

Key figures

• Peter A. Jones
• Stephen Baylin
• Manel Esteller
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• jones-baylin-2002
• jones-baylin-2007
• esteller-2008
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

Ung thư có thể do chỉ riêng các thay đổi biểu sinh gây ra không?

Các thay đổi biểu sinh có thể làm im lặng các gen ức chế khối u và góp phần vào bệnh ác tính, nhưng trong hầu hết các bệnh ung thư, chúng hoạt động cùng với các đột biến di truyền chứ không hoàn toàn độc lập.

Tại sao các thay đổi biểu sinh trong ung thư được coi là có thể đảo ngược?

Không giống như các đột biến DNA, các dấu hiệu methyl hóa và histone được thêm vào và loại bỏ bởi các enzyme, vì vậy về nguyên tắc chúng có thể được đặt lại — đó là lý do tại sao chúng là mục tiêu điều trị hấp dẫn.