Sự cuộn gập protein và các chaperone phân tử

Sự cuộn gập protein là quá trình một chuỗi polypeptide mới được tạo ra hình thành cấu trúc ba chiều đặc trưng, cần thiết cho chức năng của nó. Thông tin cho sự cuộn gập được chứa trong trình tự axit amin, nhưng bên trong tế bào đông đúc, nhiều protein không thể tự cuộn gập một cách đáng tin cậy. Các chaperone phân tử là những protein liên kết với các chuỗi chưa cuộn gập hoặc cuộn gập một phần, ngăn chúng kết tụ và giúp chúng đạt được trạng thái tự nhiên.

Definition

Sự cuộn gập protein là quá trình một polypeptide đạt được cấu trúc ba chiều tự nhiên của nó, và các chaperone phân tử là những protein hỗ trợ quá trình này bằng cách liên kết với các trạng thái không tự nhiên, ngăn chặn sự kết tụ và thúc đẩy sự cuộn gập chính xác, mà không trở thành một phần của cấu trúc cuối cùng.

Scope

Chủ đề này bao gồm cơ sở nhiệt động lực học của sự cuộn gập, cảnh quan năng lượng cuộn gập và vấn đề kết tụ, cũng như các hệ thống chaperone chính (như protein sốc nhiệt và chaperonin) hỗ trợ sự cuộn gập. Đây là một tài liệu tham khảo ở cấp độ phân tử và không cung cấp hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Điều gì quyết định hình dạng cuộn gập của một protein?
• Tại sao sự cuộn gập bên trong tế bào khó hơn trong dung dịch loãng?
• Các chaperone giúp một chuỗi cuộn gập như thế nào mà không quyết định cấu trúc cuối cùng của nó?
• Điều gì xảy ra khi sự cuộn gập thất bại?

Key concepts

• Cấu hình tự nhiên
• Cảnh quan năng lượng cuộn gập
• Sự sụp đổ kỵ nước
• Sự kết tụ và gập sai
• Các chaperone phân tử
• Các protein sốc nhiệt (Hsp70, Hsp90)
• Các chaperonin (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
• Cân bằng protein (Proteostasis)

Key theories

Giả thuyết nhiệt động lực học của Anfinsen

Cấu trúc tự nhiên của một protein được xác định bởi trình tự axit amin của nó và là cấu hình có năng lượng tự do thấp nhất trong điều kiện sinh lý, do đó các hướng dẫn cuộn gập là nội tại đối với trình tự.

Sự cuộn gập được hỗ trợ bởi chaperone

Trong tế bào đông đúc, các chaperone không chứa thông tin cuộn gập mà tự chúng hỗ trợ động học quá trình cuộn gập bằng cách liên kết tạm thời với các vùng kỵ nước lộ ra của các chuỗi không tự nhiên, ngăn chặn sự kết tụ và tạo cho protein nhiều cơ hội để đạt được trạng thái tự nhiên của nó.

Mechanisms

Bởi vì cấu trúc cuộn gập tự nhiên là trạng thái năng lượng tự do thấp nhất được mã hóa bởi trình tự (Anfinsen, 1973), một polypeptide khám phá một cảnh quan năng lượng hình phễu hướng tới trạng thái đó. Tuy nhiên, nồng độ protein cao trong bào tương làm cho các đoạn kỵ nước lộ ra dễ bị kết tụ. Các chaperone như hệ thống Hsp70 liên kết với các đoạn này trên các chuỗi mới sinh và các chuỗi bị biến tính do stress, trong khi các chaperonin như GroEL/GroES và TRiC/CCT của sinh vật nhân chuẩn bao bọc các cơ chất trong một buồng tạo điều kiện cho sự cuộn gập hiệu quả; các chu kỳ liên kết và giải phóng được điều khiển bởi ATP bảo vệ chuỗi cho đến khi nó đạt được trạng thái tự nhiên (Hartl & Hayer-Hartl, 2002; Hartl et al., 2011; Kim et al., 2013).

Clinical relevance

Khi sự cuộn gập thất bại và protein bị gập sai hoặc kết tụ, kết quả có thể góp phần gây bệnh, và mạng lưới chaperone là một phần của hệ thống cân bằng protein (proteostasis) rộng lớn hơn mà việc điều chỉnh nó đang được nghiên cứu như một con đường can thiệp (Balch et al., 2008). Mục này giải thích cơ chế bình thường và sự liên quan chung của nó và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị.

History

Các thí nghiệm tái cuộn gập của Anfinsen vào giữa thế kỷ XX đã xác định rằng trình tự quyết định cấu trúc, định hình sự cuộn gập như một vấn đề tự lắp ráp. Từ cuối những năm 1980, việc phát hiện ra rằng các protein sốc nhiệt và chaperonin hỗ trợ sự cuộn gập in vivo đã dung hòa nguyên tắc này với thực tế của tế bào đông đúc, và lĩnh vực chaperone đã mở rộng thành khái niệm hiện đại về cân bằng protein (proteostasis) (Hartl et al., 2011; Balch et al., 2008).

Key figures

• Christian Anfinsen
• F. Ulrich Hartl
• Arthur Horwich
• Manajit Hayer-Hartl

Seminal works

• anfinsen-1973
• hartl-2002
• hartl-2011

Frequently asked questions

Nếu trình tự quyết định sự cuộn gập, tại sao lại cần chaperone?

Trình tự vẫn xác định cấu trúc cuối cùng, nhưng trong tế bào đông đúc, các chuỗi cuộn gập một phần có thể dính vào nhau và kết tụ trước khi chúng cuộn gập hoàn chỉnh. Các chaperone ngăn chặn điều này và tạo cho chuỗi nhiều cơ hội để đạt được trạng thái tự nhiên của nó; chúng không thay đổi trạng thái đó là gì.

Các chaperone phân tử có giống với các protein mà chúng giúp cuộn gập không?

Không. Các chaperone là các protein riêng biệt liên kết tạm thời với các chuỗi không tự nhiên và không phải là một phần của sản phẩm cuộn gập cuối cùng.