Gấp cuộn protein và lắp ráp enzyme

Trước khi một enzyme có thể xúc tác bất kỳ phản ứng nào, chuỗi polypeptide mới được tổng hợp của nó phải gấp cuộn thành một hình dạng ba chiều chính xác, và nhiều enzyme còn phải lắp ráp thêm một số chuỗi thành một phức hợp chức năng. Quá trình gấp cuộn được thúc đẩy bởi trình tự axit amin nhưng được hỗ trợ trong tế bào bởi các chaperone phân tử, và sự thất bại của nó có thể tạo ra các protein không hoạt động hoặc dễ bị kết tập.

Definition

Gấp cuộn protein là quá trình một chuỗi polypeptide thu nhận cấu trúc ba chiều chức năng của nó; lắp ráp enzyme là sự liên kết tiếp theo của các tiểu đơn vị đã gấp cuộn (và bất kỳ đồng yếu tố nào) thành enzyme hoàn chỉnh, có hoạt tính xúc tác.

Scope

Mục này bao gồm cơ sở nhiệt động học của quá trình gấp cuộn, quá trình gấp cuộn được hỗ trợ bởi chaperone và kiểm soát chất lượng, sự lắp ráp các tiểu đơn vị thành cấu trúc bậc bốn, và hậu quả của sự gấp cuộn sai và kết tập. Nó coi quá trình gấp cuộn và lắp ráp như một tài liệu tham khảo về hóa sinh và không phải là nguồn hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Điều gì xác định cấu trúc gấp cuộn của một protein?
• Các chaperone phân tử hỗ trợ quá trình gấp cuộn trong tế bào như thế nào?
• Các enzyme lắp ráp từ nhiều tiểu đơn vị như thế nào?
• Điều gì xảy ra khi quá trình gấp cuộn thất bại?

Key concepts

• Trạng thái tự nhiên và cực tiểu năng lượng tự do
• Trình tự xác định cấu trúc
• Chaperone phân tử
• Lắp ráp bậc bốn của các tiểu đơn vị
• Gấp cuộn sai và kết tập protein
• Sự hình thành amyloid
• Dự đoán cấu trúc bằng máy tính

Key theories

Giả thuyết nhiệt động học của Anfinsen

Trong điều kiện sinh lý, cấu hình tự nhiên, năng lượng tự do thấp nhất của một protein được mã hóa bởi trình tự axit amin của nó, do đó thông tin gấp cuộn cần thiết cho chức năng nằm trong chính trình tự.

Mechanisms

Một polypeptide mới sinh lấy mẫu các cấu hình và sụp đổ về trạng thái tự nhiên, năng lượng tự do thấp nhất của nó, với trình tự xác định trạng thái đó trong điều kiện tế bào. Bởi vì các tế bào đông đúc ưa chuộng sự gấp cuộn sai và kết tập, các chaperone phân tử liên kết các vùng kỵ nước lộ ra, ngăn chặn các liên kết không phù hợp, và tạo cho các chuỗi nhiều cơ hội để gấp cuộn đúng cách, trong khi các hệ thống kiểm soát chất lượng phân hủy những chuỗi thất bại. Nhiều enzyme sau đó lắp ráp các tiểu đơn vị đã gấp cuộn của chúng, và liên kết các đồng yếu tố cần thiết, để tạo thành holoenzyme hoạt động. Khi quá trình gấp cuộn diễn ra sai, protein có thể mất hoạt tính hoặc chuyển đổi thành các tập hợp có trật tự như sợi amyloid. Những tiến bộ trong dự đoán bằng máy tính hiện cho phép suy luận chính xác các cấu trúc gấp cuộn trực tiếp từ trình tự.

Clinical relevance

Sự gấp cuộn sai và kết tập protein là những đặc điểm của một loạt các bệnh ở người, vì vậy việc hiểu rõ quá trình gấp cuộn và kiểm soát chất lượng của nó là nền tảng quan trọng cho nghiên cứu y sinh. Mục này mô tả sinh học của quá trình gấp cuộn và lắp ráp để tham khảo và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị.

History

Các thí nghiệm tái gấp cuộn của Anfinsen, được tổng hợp trong báo cáo năm 1973 của ông, đã thiết lập rằng trình tự mã hóa cấu trúc và đặt ra câu đố về cách quá trình gấp cuộn diễn ra nhanh chóng như vậy. Việc phát hiện ra các chaperone phân tử sau đó cho thấy rằng, mặc dù nhiệt động học chi phối đích đến, tế bào tích cực hỗ trợ con đường và bảo vệ chống lại sự kết tập (Tyedmers và cộng sự, 2010). Công trình nghiên cứu về sự gấp cuộn sai đã liên kết sự gấp cuộn bất thường với bệnh amyloid (Chiti và Dobson, 2006; Knowles và cộng sự, 2014), và các phương pháp học sâu sau đó đã đạt được dự đoán cấu trúc chính xác từ trình tự (Jumper và cộng sự, 2021).

Key figures

• Christian B. Anfinsen
• Christopher M. Dobson
• F. Ulrich Hartl

Seminal works

• anfinsen-1973
• chiti-2006
• jumper-2021

Frequently asked questions

Trình tự của một protein có thực sự chứa tất cả thông tin cần thiết để gấp cuộn không?

Trong điều kiện sinh lý, cấu trúc tự nhiên là trạng thái năng lượng tự do thấp nhất của trình tự, do đó thông tin gấp cuộn được mã hóa trong trình tự; tuy nhiên, trong tế bào đông đúc, các chaperone thường cần thiết để đạt được trạng thái đó một cách hiệu quả và tránh kết tập.

Tại sao sự lắp ráp enzyme lại quan trọng đối với hoạt tính?

Nhiều enzyme chỉ hoạt động dưới dạng phức hợp đa tiểu đơn vị đã gấp cuộn với các đồng yếu tố của chúng ở đúng vị trí; quá trình gấp cuộn và lắp ráp chính xác là điều kiện tiên quyết để hình thành trung tâm hoạt động nguyên vẹn.