Dạng muối và tiền dược

Cùng một phân tử thuốc hoạt tính có thể được bào chế dưới nhiều dạng hóa học khác nhau. Dạng muối kết hợp một thuốc có khả năng ion hóa với một đối ion để thay đổi độ hòa tan, độ ổn định và khả năng xử lý của thuốc mà không làm thay đổi hoạt chất, trong khi tiền dược là một tiền chất không hoạt động hoặc ít hoạt động hơn được chuyển hóa thành thuốc hoạt tính trong cơ thể. Cả hai đều là các chiến lược để tối ưu hóa cách một dược chất cố định được bào chế và hấp thu.

Definition

Dạng muối là một dược chất trong đó một thuốc có tính axit hoặc bazơ được kết hợp với một đối ion để tạo thành một chất rắn ion, làm thay đổi các tính chất hóa lý mà không làm thay đổi phần hoạt tính; tiền dược là một dẫn xuất của thuốc đã được biến đổi hóa học, thường không hoạt động, được chuyển hóa thành hợp chất hoạt tính trong cơ thể thông qua các quá trình enzym hoặc hóa học.

Scope

Chủ đề này bao gồm phân loại thuốc dựa trên dạng: muối dược phẩm và đối ion của chúng, cùng với tiền dược và quá trình hoạt hóa sinh học của chúng. Nó giải thích lý do tại sao các dạng này được sử dụng, mối liên hệ của chúng với phân tử hoạt chất gốc, và các nguyên tắc đằng sau việc lựa chọn muối và thiết kế tiền dược. Đây là một tổng quan mang tính giáo dục và không đưa ra hướng dẫn về liều lượng, lựa chọn công thức cho từng cá nhân, hoặc sử dụng lâm sàng.

Core questions

• Tại sao một thuốc hoạt tính thường được bán trên thị trường dưới dạng muối thay vì axit hoặc bazơ tự do?
• Sự lựa chọn đối ion ảnh hưởng đến độ hòa tan, độ ổn định và khả năng xử lý như thế nào?
• Tiền dược là gì và tại sao quá trình hoạt hóa sinh học lại được sử dụng?
• Dạng muối và tiền dược liên quan đến cùng một phân tử hoạt tính cơ bản như thế nào?

Key concepts

• Muối dược phẩm
• Lựa chọn đối ion
• Axit tự do / bazơ tự do
• Độ hòa tan và sự hòa tan
• Tiền dược
• Hoạt hóa sinh học
• Nhóm tiền chất
• Cải thiện hấp thu và nhắm mục tiêu

Mechanisms

Sự hình thành muối khai thác các nhóm chức có khả năng ion hóa của thuốc: việc kết hợp một phân tử có tính axit hoặc bazơ với một đối ion phù hợp tạo ra một muối kết tinh có thể cải thiện độ hòa tan trong nước, tốc độ hòa tan, độ ổn định hoặc khả năng sản xuất, đồng thời giải phóng hoạt chất giống hệt trong dung dịch. Do đó, việc lựa chọn muối cân bằng các tính chất hóa lý và dược phẩm với sự sẵn có của các đối ion được chấp nhận, như được liệt kê trong các tài liệu tham khảo về muối dược phẩm. Tiền dược tiếp cận theo một cách khác: một nhóm hóa học tạm thời (một nhóm tiền chất) được gắn vào để che giấu hoặc biến đổi phân tử hoạt tính, tạo ra một tiền chất được hấp thu hoặc phân bố thuận lợi hơn và sau đó bị phân cắt — bằng enzym hoặc hóa học — để giải phóng thuốc hoạt tính tại hoặc sau khi hấp thu. Rautio và các đồng nghiệp mô tả cách thiết kế tiền dược được sử dụng để khắc phục các rào cản như tính thấm kém, độ hòa tan thấp, chuyển hóa nhanh hoặc thiếu tính chọn lọc vị trí.

Clinical relevance

Các dạng muối và tiền dược giải thích tại sao tên trên một sản phẩm có thể khác với hoạt chất và tại sao hai công thức của cùng một loại thuốc có thể hoạt động khác nhau về khả năng hấp thu hoặc độ ổn định. Mục này mô tả các chiến lược hóa học này như một phân loại các dạng thuốc; đây là thông tin cơ bản và không phải là lời khuyên về việc lựa chọn công thức, liều lượng hoặc đường dùng cho bất kỳ bệnh nhân nào.

Evidence & guidelines

Việc lựa chọn muối và thiết kế tiền dược được ghi lại trong các tài liệu tham khảo chuyên biệt — đặc biệt là sổ tay về muối dược phẩm liên quan đến IUPAC — và trong các bài đánh giá có ảnh hưởng về chiến lược tiền dược. Các chuyên luận dược điển định nghĩa các dạng muối được chấp nhận, mặc dù các tiêu chuẩn đó nằm ngoài phạm vi mô tả của mục này.

History

Việc sử dụng muối để biến các thuốc có tính axit hoặc bazơ thành các chất rắn ổn định, hòa tan là một thực hành dược phẩm lâu đời, sau này được hệ thống hóa thông qua hướng dẫn lựa chọn muối chính thức và sổ tay muối dược phẩm hợp tác. Khái niệm tiền dược, được trình bày và đặt tên vào giữa thế kỷ 20, đã phát triển thành một ngành thiết kế có chủ đích khi các nhà hóa học sử dụng các biến đổi tạm thời để giải quyết các vấn đề về hấp thu, độ ổn định và nhắm mục tiêu, với các bài đánh giá củng cố chiến lược này trong thời đại hiện đại.

Debates

Nên lựa chọn dạng muối cho một loại thuốc mới như thế nào?

Việc lựa chọn muối là sự đánh đổi giữa độ hòa tan, độ ổn định, độ kết tinh và khả năng chấp nhận của đối ion, và vì không có một tính chất nào chiếm ưu thế, việc lựa chọn giữa các muối ứng cử viên vẫn là một đánh giá đa tiêu chí được hướng dẫn bởi thực nghiệm hơn là một quy tắc cố định.

Key figures

• Jarkko Rautio
• P. Heinrich Stahl
• Camille Wermuth

Seminal works

• rautio-2008
• stahl-wermuth-2011

Frequently asked questions

Tại sao một loại thuốc thường được bán dưới dạng muối?

Việc tạo thành muối bằng cách kết hợp một thuốc có khả năng ion hóa với một đối ion có thể cải thiện độ hòa tan, sự hòa tan, độ ổn định hoặc khả năng sản xuất của thuốc trong khi vẫn giải phóng chính xác cùng một phân tử hoạt tính trong cơ thể.

Tiền dược là gì?

Tiền dược là một tiền chất hóa học không hoạt động hoặc ít hoạt động hơn của một loại thuốc được chuyển hóa thành hợp chất hoạt tính trong cơ thể, một chiến lược được sử dụng để cải thiện sự hấp thu, độ ổn định hoặc nhắm mục tiêu của phân tử hoạt tính.