Thuốc phân tử nhỏ

Thuốc phân tử nhỏ là các hợp chất hóa học có trọng lượng phân tử thấp — theo lịch sử là nhóm thuốc chủ đạo — thường được sản xuất bằng phương pháp tổng hợp hóa học và đủ nhỏ để đi qua màng tế bào và tiếp cận các đích nội bào. Kích thước khiêm tốn, thường có khả năng dùng đường uống và cấu trúc được xác định rõ ràng của chúng phân biệt chúng với các protein dược phẩm sinh học lớn, và một tập hợp các hướng dẫn thực nghiệm mô tả các đặc tính cấu trúc làm cho các phân tử như vậy phù hợp làm thuốc.

Definition

Thuốc phân tử nhỏ là một tác nhân trị liệu có trọng lượng phân tử thấp (thông thường dưới khoảng 900 dalton) với cấu trúc hóa học xác định, thường được điều chế bằng tổng hợp hóa học và thường có thể được dùng đường uống và tác động lên các đích nội bào cũng như ngoại bào.

Scope

Chủ đề này bao gồm định nghĩa về thuốc phân tử nhỏ, các đặc tính cấu trúc và lý hóa liên quan đến khả năng dùng thuốc đường uống, và các khái niệm thiết kế — như quy tắc năm, độ phức tạp phân tử và đồng phân sinh học — mà các nhà hóa dược sử dụng để lý giải về chúng. Nó coi các phân tử nhỏ là một nhóm cấu trúc trong phân loại thuốc hóa học và không cung cấp hướng dẫn về việc kê đơn hoặc sử dụng bất kỳ tác nhân cụ thể nào.

Core questions

• Những đặc điểm phân tử và lý hóa nào đặc trưng cho thuốc phân tử nhỏ?
• Tại sao hầu hết các phân tử nhỏ có khả năng dùng đường uống trong khi các thuốc sinh học lớn thì không?
• Những quy tắc thực nghiệm nào mô tả không gian hóa học giống thuốc?
• Các nhà hóa học điều chỉnh cấu trúc của một phân tử nhỏ như thế nào để cải thiện các đặc tính của nó?

Key concepts

• Trọng lượng phân tử thấp và cấu trúc xác định
• Khả dụng sinh học đường uống
• Quy tắc năm
• Tính ưa béo (logP)
• Nhóm cho và nhận liên kết hydro
• Độ phức tạp phân tử và độ bão hòa (Fsp3)
• Đồng phân sinh học
• Thực thể hóa học mới

Mechanisms

Thuốc phân tử nhỏ đạt được hiệu quả của chúng vì kích thước và sự cân bằng lý hóa của chúng cho phép chúng được hấp thu, phân bố đến đích và liên kết với ái lực thích hợp. Quy tắc năm của Lipinski nắm bắt quan sát thực nghiệm rằng các hợp chất có khả năng dùng đường uống có xu hướng có trọng lượng phân tử, tính ưa béo và số lượng nhóm cho và nhận liên kết hydro hạn chế. Ngoài các đặc tính khối này, đặc tính ba chiều của một phân tử cũng quan trọng: Lovering và các đồng nghiệp đã chỉ ra rằng việc tăng độ bão hòa và độ phức tạp lập thể tương quan với sự tiến triển trong quá trình phát triển. Các nhà hóa học điều chỉnh các đặc tính bằng cách trao đổi các nhóm chức năng cho các đồng phân sinh học (bioisosteres) — các nhóm thế có đặc tính lý hóa hoặc không gian tương tự — để cải thiện hiệu lực, tính chọn lọc, độ hòa tan hoặc độ ổn định chuyển hóa trong khi vẫn giữ được hình dạng hoạt động của phân tử.

Clinical relevance

Hầu hết các loại thuốc đã được thiết lập là các phân tử nhỏ, và nhóm cấu trúc của chúng giải thích các đặc điểm chung như dùng đường uống và khả năng tác động bên trong tế bào. Việc hiểu điều gì làm cho một phân tử có đặc tính giống thuốc hỗ trợ việc đọc phê bình các tài liệu hóa dược và dược động học. Mục này là thông tin nền mô tả về một nhóm hóa chất và không phải là cơ sở để lựa chọn, định liều hoặc sử dụng bất kỳ loại thuốc nào.

Evidence & guidelines

Đặc điểm của không gian thuốc phân tử nhỏ dựa trên các phân tích được trích dẫn rộng rãi về các hợp chất đã được thương mại hóa và đang phát triển, đáng chú ý là nghiên cứu quy tắc năm của Lipinski và các công trình tiếp theo về độ phức tạp phân tử và đồng phân sinh học. Đây là những phương pháp phỏng đoán được rút ra từ các tập dữ liệu quan sát được hơn là các yêu cầu quy định chính thức.

History

Các phân tử nhỏ đã là xương sống của dược lý học kể từ khi phân lập và tổng hợp các hợp chất tinh khiết vào thế kỷ XIX. Sự trưởng thành của hóa học hữu cơ tổng hợp và hóa dược trong suốt thế kỷ XX đã tạo ra lý luận cấu trúc–hoạt tính có hệ thống, và việc công bố quy tắc năm vào năm 1997/2001 đã mang lại cho lĩnh vực này một mô tả nhỏ gọn, dựa trên dữ liệu về không gian giống thuốc đường uống, tiếp tục định hình cách các phân tử nhỏ được thiết kế và sàng lọc.

Debates

Nên áp dụng giới hạn của quy tắc năm nghiêm ngặt đến mức nào?

Quy tắc năm mô tả không gian giống thuốc đường uống điển hình, nhưng nhiều tác nhân thành công — bao gồm các phân tử có nguồn gốc từ sản phẩm tự nhiên và các phân tử 'vượt ngoài quy tắc năm' — nằm ngoài giới hạn của nó, vì vậy hướng dẫn này được tranh luận như một phương pháp phỏng đoán hơn là một ranh giới cứng nhắc.

Key figures

• Christopher Lipinski
• Frank Lovering
• Nicholas Meanwell

Seminal works

• lipinski-2001
• lovering-2009
• meanwell-2011

Frequently asked questions

Điều gì được coi là thuốc phân tử nhỏ?

Thuốc phân tử nhỏ là một hợp chất có trọng lượng phân tử thấp với cấu trúc hóa học xác định, thường được tạo ra bằng tổng hợp và đủ nhỏ để được hấp thu qua đường uống và tiếp cận các đích bên trong tế bào, trái ngược với các protein sinh học lớn.

Quy tắc năm của Lipinski là gì?

Đây là một tập hợp các giới hạn đặc tính thực nghiệm — về trọng lượng phân tử, tính ưa béo, và các nhóm cho và nhận liên kết hydro — mô tả không gian hóa học điển hình của các thuốc phân tử nhỏ có khả năng dùng đường uống; nó là một phương pháp phỏng đoán, không phải là một quy tắc nghiêm ngặt.