Xác định mục tiêu thuốc

Xác định mục tiêu thuốc là giai đoạn đầu tiên của quá trình khám phá hợp lý: lựa chọn phân tử sinh học — thường là protein như thụ thể, enzyme hoặc kênh ion — mà việc điều biến của nó được kỳ vọng sẽ tạo ra hiệu quả điều trị. Nó kết hợp tự nhiên với xác nhận mục tiêu, thu thập bằng chứng cho thấy việc tác động vào mục tiêu đã chọn thực sự làm thay đổi bệnh. Bởi vì mọi bước sau này đều được xây dựng dựa trên lựa chọn này, một mục tiêu được chọn kém hoặc được xác nhận yếu là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến thất bại ở các giai đoạn sau.

Definition

Xác định mục tiêu thuốc là quá trình lựa chọn thực thể sinh học, thường là protein, mà việc điều biến của nó được giả thuyết là có lợi về mặt điều trị; xác nhận mục tiêu là việc tích lũy bằng chứng cho thấy việc điều biến thực thể đó ảnh hưởng đến bệnh như dự định.

Scope

Chủ đề này bao gồm những yếu tố làm cho một phân tử trở thành mục tiêu thuốc đáng tin cậy, khái niệm về khả năng tác động bằng thuốc (druggability) và bộ gen có thể tác động bằng thuốc (druggable genome), sự khác biệt giữa việc xác định và xác nhận mục tiêu, và các nguồn bằng chứng (di truyền, sinh hóa, dược lý) được sử dụng để hỗ trợ một mục tiêu. Đây là một tài liệu tham khảo và không đưa ra hướng dẫn lâm sàng hoặc kê đơn.

Core questions

• Điều gì làm cho một phân tử sinh học trở thành một mục tiêu khả thi và có thể tác động bằng thuốc?
• Mối liên hệ giữa mục tiêu và bệnh được thiết lập và xác nhận như thế nào?
• Các loại thuốc hiện có thực sự tác động lên bao nhiêu mục tiêu phân tử riêng biệt?
• Bằng chứng nào (di truyền, hóa học, kiểu hình) hỗ trợ tốt nhất một mục tiêu trước khi đầu tư vào sàng lọc?

Key concepts

• Khả năng tác động bằng thuốc
• Bộ gen có thể tác động bằng thuốc
• Xác nhận mục tiêu
• Thụ thể, enzyme, kênh ion và chất vận chuyển làm mục tiêu
• Xác nhận di truyền và hóa học
• Tác dụng trên mục tiêu so với tác dụng ngoài mục tiêu

Key theories

Bộ gen có thể tác động bằng thuốc

Chỉ một tập hợp con các sản phẩm gen của con người có các vị trí liên kết có khả năng liên kết các phân tử nhỏ giống thuốc với ái lực hữu ích; việc ước tính tập hợp con 'có thể tác động bằng thuốc' này, và sự trùng lặp của nó với các gen điều chỉnh bệnh, định hình những mục tiêu nào có thể theo đuổi một cách thực tế.

Mechanisms

Các mục tiêu được đề xuất từ nhiều nguồn: sinh học bệnh, liên kết di truyền, mô hình biểu hiện và dược lý học quan sát được. Một mục tiêu tiềm năng được đánh giá về khả năng tác động bằng thuốc — liệu nó có sở hữu một túi liên kết có khả năng chứa một phân tử giống thuốc hay không — và về mối liên hệ nhân quả của nó với bệnh. Việc xác nhận tập hợp các bằng chứng hội tụ: nhiễu loạn di truyền (loại bỏ gen, làm giảm biểu hiện gen), điều biến dược lý bằng các hợp chất công cụ, và chứng minh rằng việc tác động vào mục tiêu làm thay đổi một chỉ số liên quan đến bệnh. Các phân tích về các mục tiêu phân tử của các loại thuốc đã được phê duyệt cho thấy dược điển trên thị trường tác động lên một số lượng tương đối nhỏ các mục tiêu riêng biệt, điều này vừa thúc đẩy việc tìm kiếm các mục tiêu mới có thể tác động bằng thuốc vừa làm giảm kỳ vọng về số lượng mục tiêu tồn tại.

Clinical relevance

Việc lựa chọn mục tiêu cuối cùng quyết định cơ chế dự định của thuốc và phần lớn tính chọn lọc cũng như hồ sơ tác dụng phụ của nó, vì vậy việc hiểu rõ quá trình xác định mục tiêu giúp giải thích tại sao các nhóm thuốc lại hoạt động theo cách chúng ta thấy. Mục này mang tính giáo dục và mô tả cách các mục tiêu được lựa chọn; nó không phải là hướng dẫn chẩn đoán hoặc điều trị.

Evidence & guidelines

Bằng chứng ở đây mang tính phương pháp luận và phân tích hơn là từ các thử nghiệm lâm sàng. Các điểm tham chiếu chính là ước tính về bộ gen có thể tác động bằng thuốc và số lượng các mục tiêu phân tử riêng biệt của các loại thuốc đã được phê duyệt, cùng với các phân tích hồi cứu về cách các mục tiêu đã được xác nhận đóng góp vào các loại thuốc thành công.

History

Trước khi sinh học phân tử giúp tiếp cận các protein cụ thể, thuốc thường được phát hiện mà không có mục tiêu xác định. Việc giải trình tự bộ gen người đã thúc đẩy các ước tính chính thức về số lượng sản phẩm gen có thể được tác động bằng thuốc, và khái niệm bộ gen có thể tác động bằng thuốc của Hopkins và Groom năm 2002 đã cung cấp cho lĩnh vực này một từ vựng để ưu tiên các mục tiêu. Các số liệu mục tiêu tiếp theo của các loại thuốc trên thị trường đã tinh chỉnh sự hiểu biết về mức độ tiềm năng đó đã được hiện thực hóa.

Debates

Làm thế nào để đạt được việc xác nhận mục tiêu tốt nhất?

Bằng chứng di truyền, hóa học và kiểu hình đều có những hạn chế, và một mục tiêu được xác nhận bằng một phương pháp có thể thất bại khi được điều biến bằng thuốc; sức mạnh và sự kết hợp của bằng chứng xác nhận cần thiết trước khi cam kết nguồn lực vẫn là một đánh giá thực tế.

Key figures

• Andrew Hopkins
• Colin Groom
• John Overington

Seminal works

• hopkins-groom-2002
• overington-2006

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa xác định mục tiêu và xác nhận mục tiêu là gì?

Xác định là lựa chọn phân tử sinh học để tác động; xác nhận là thu thập bằng chứng cho thấy việc điều biến phân tử đó thực sự làm thay đổi bệnh như mong đợi.

Một mục tiêu 'có thể tác động bằng thuốc' có nghĩa là gì?

Một mục tiêu có thể tác động bằng thuốc có một vị trí liên kết có khả năng liên kết một phân tử giống thuốc với ái lực đủ để tạo ra một hiệu ứng hữu ích; không phải tất cả các protein liên quan đến bệnh đều có thể tác động bằng thuốc theo nghĩa này.