Sao chép DNA và sự lan truyền dấu hiệu

Sao chép DNA là thời điểm thách thức lớn nhất đối với trí nhớ biểu sinh: khi chạc sao chép đi qua, nucleosome bị dịch chuyển, các histone của bố mẹ được phân chia giữa hai sợi con, và quá trình methyl hóa DNA tạm thời trở thành hemimethyl hóa. Việc các dấu hiệu chromatin được sao chép hay phục hồi trong và sau quá trình sao chép sẽ quyết định liệu trạng thái biểu hiện có tồn tại qua thế hệ tế bào tiếp theo hay không.

Definition

Sự lan truyền dấu hiệu trong quá trình sao chép DNA là tập hợp các quá trình mà qua đó quá trình methyl hóa DNA và các biến đổi histone được sao chép hoặc tái thiết lập trên các sợi con mới được sao chép, để trạng thái chromatin của bố mẹ được kế thừa chứ không bị mất đi.

Scope

Chủ đề này bao gồm các sự kiện phân tử tại và phía sau chạc sao chép nhằm lan truyền thông tin biểu sinh: duy trì quá trình methyl hóa DNA tại các vị trí CpG mới được sao chép, tái chế và phân tách các histone của bố mẹ, và phục hồi các biến đổi histone trên chromatin con. Đây là một chủ đề tham khảo trong sinh học phân tử và không cung cấp hướng dẫn lâm sàng.

Core questions

• Quá trình methyl hóa DNA được sao chép sang sợi mới tại các vị trí bị hemimethyl hóa sau khi sao chép như thế nào?
• Các histone của bố mẹ được tái chế và phân phối giữa hai sợi con như thế nào?
• Các biến đổi histone, vốn không được sao chép theo khuôn mẫu, được phục hồi đến mật độ đầy đủ trước lần phân chia tiếp theo như thế nào?

Key concepts

• Nhận diện CpG bị hemimethyl hóa
• Methyltransferase duy trì DNMT1 và UHRF1
• Tái chế và lắng đọng histone
• Phân tách đối xứng các histone của bố mẹ
• Phục hồi các biến đổi phía sau chạc sao chép
• Thời gian sao chép và trạng thái chromatin

Key theories

Gieo mầm phục hồi dấu hiệu bằng histone tái chế

Các histone biến đổi của bố mẹ được tái chế lên cả hai sợi con trong quá trình sao chép, nơi chúng đóng vai trò là mầm; các enzyme "ghi" nhận diện dấu hiệu còn lại và sao chép nó lên các histone mới liền kề, phục hồi mô hình biến đổi - một cơ chế được đề xuất để kế thừa các trạng thái dựa trên histone mà không được sao chép trực tiếp theo khuôn mẫu.

Mechanisms

Quá trình sao chép DNA bán bảo toàn (semiconservative DNA replication) khiến mỗi vị trí CpG mới bị hemimethyl hóa; enzyme methyltransferase duy trì DNMT1, được tuyển dụng thông qua UHRF1 liên kết với DNA bị hemimethyl hóa, sao chép mô hình methyl hóa sang sợi con. Đối với histone, các nucleosome của bố mẹ bị loại bỏ phía trước chạc sao chép và các thành phần của chúng được tái chế lên cả hai sợi con, trộn lẫn với các histone mới tổng hợp, phần lớn không bị biến đổi, điều này làm giảm một nửa mật độ cục bộ của bất kỳ biến đổi nào. Bộ máy liên kết với replisome giúp phân phối các histone của bố mẹ một cách đối xứng đến hai sợi, và các enzyme "ghi" (writer enzymes) sau đó tái thiết lập các biến đổi bằng cách sử dụng các histone tái chế làm khuôn mẫu. Việc duy trì methyl hóa DNA và phục hồi histone liên kết với sao chép cùng nhau cho phép trạng thái chromatin của bố mẹ được tái tạo trước chu kỳ tế bào tiếp theo.

Clinical relevance

Các lỗi trong quá trình methyl hóa duy trì và lắp ráp chromatin liên kết với sao chép được thảo luận liên quan đến sự bất ổn định bộ gen và bệnh tật, và chủ đề này là một phần của giáo dục nền tảng về cách các trạng thái chromatin di truyền được duy trì một cách trung thực. Nó mô tả các quá trình phân tử và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

History

Ý tưởng rằng quá trình methyl hóa DNA có thể được sao chép tại các vị trí bị hemimethyl hóa đã được đề xuất khi các mô hình methyl hóa lần đầu tiên được mô tả, và được chứng minh bằng việc xác định hoạt tính methyltransferase duy trì và, sau này, của UHRF1 như là yếu tố đọc (reader) tuyển dụng DNMT1 đến DNA bị hemimethyl hóa. Song song đó, hàng thập kỷ nghiên cứu về lắp ráp chromatin đã làm rõ cách các histone của bố mẹ được tái chế tại chạc sao chép, với các nghiên cứu gần đây hơn giải quyết cách phân phối chúng đến hai sợi con được kiểm soát.

Debates

Sự phân tách histone của bố mẹ đối xứng đến mức nào, và điều đó có quan trọng đối với trí nhớ không?

Việc các histone của bố mẹ được tái chế có được phân phối đều cho cả hai sợi con hay không, và mức độ mạnh mẽ của sự bất đối xứng sẽ ảnh hưởng đến sự kế thừa các trạng thái chromatin như thế nào, là một câu hỏi đang được nghiên cứu thông qua các thành phần của replisome ảnh hưởng đến sự lắng đọng histone.

Key figures

• Genevieve Almouzni
• Steven Jacobsen
• Zhiguo Zhang
• Anja Groth

Seminal works

• probst-2009
• bostick-2007
• margueron-reinberg-2011

Frequently asked questions

Quá trình methyl hóa DNA được sao chép như thế nào khi một tế bào phân chia?

Sau khi sao chép, mỗi vị trí bị hemimethyl hóa; UHRF1 nhận diện DNA bị hemimethyl hóa và tuyển dụng enzyme methyltransferase duy trì DNMT1, enzyme này thêm methyl vào sợi mới để phù hợp với mô hình của bố mẹ.

Nếu các biến đổi histone không được sao chép theo khuôn mẫu, chúng được kế thừa như thế nào?

Các histone biến đổi của bố mẹ được tái chế lên các sợi con và hoạt động như mầm; các enzyme "ghi" nhận diện các dấu hiệu còn lại và sao chép chúng lên các histone mới lân cận, phục hồi mô hình trước lần phân chia tiếp theo.